Reseptör etkileşimli protein kinaz-3 inhibitörü dabrafenib'in doksorubisin kardiyotoksisitesi sonucu oluşan nekroptoza karşı koruyucu etkilerinin araştırılması

Amaç: RIP3 enziminin selektif inhibitörü olan dabrafenibin (Dab) doksorubisin (Dox) kardiyotoksisitesinde gelişen nekroptoza karşı koruyucu etkilerini araştırmak ve nekroptoza karşı koruyucu etkisi kanıtlanmış RIP1 inhibitörü nekrostatin-1 (Nec-1) ile karşılaştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 48 adet Sprague Dawley cinsi erkek rat 6 gruba ayrıldı: 7 gün boyunca intraperitoneal (i.p.) ilaç enjeksiyonları yapıldı. Kontrol grubu (her gün 1 ml serum fizyolojik), Dox grubu (tek doz 10 mg/kg Dox), Dox+Dab grubu (tek doz 10 mg/kg Dox ve her gün 10 mg/kg Dab), Dox+Nec grubu (tek doz 10 mg/kg Dox ve her gün 1,65 mg/kg Nec-1); Dab grubu (her gün 10 mg/kg Dab), Nec grubu (her gün 1,65 mg/kg Nec-1). 7 günün sonunda bütün gruplarda, ratların kalpleri izole edildi ve aorttan kanüle edilerek Langendorf sisteminde Krebs-Henseleit solüsyonu ile perfüze edilerek koroner perfüzyon basınçları MP30 software sistemi ile (Biopac systems) kaydedildi. Ayrıca kalplere takılan elektrotlar yardımı ile kalbin dakikadaki atım sayısı olan kalp atım hızı (KAH) kaydedildi. Kalp dokusunda malondialdehit (MDA) düzeyleri ve western blotting yöntemi ile RIP1, RIP3, CaMKII, CypD proteinlerinin ekspresyon seviyeleri ölçüldü. Formaldehid ile fikse edilen kalp dokuları ise histopatolojik olarak incelendi. Bulgular: Dox grubunda artan perfüzyon basıncı, kalp hızı, MDA düzeyleri ve nekroptotik proteinlerin ekspresyon seviyeleri dabrafenib uygulanması ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır (p<0.05). Ayrıca belirtilen parametreler üzerinden dabrafenib ve necrostatin-1'in koruyucu etkileri kıyaslandığında, dabrafenibin nekroptoza karşı anlamlı bir şekilde daha koruyucu olduğu bulunmuştur (p<0.05). Sonuç: Dabrafenib'in, doksorubisin ile oluşan kardiyotoksik hasarda gelişen nekroptoza karşı koruyucu etki gösterdiği ve daha önce yapılan çalışmalar ile koruyucu etkisi kanıtlanmış olan nekrostatin-1 ile mukayese edildiğinde koruyuculuğunun daha fazla olduğu görülmüştür.