Theses supervised by Prof. Dr. Arif Baran
12 theses · Sakarya University
Heteroatom içeren çok halkalı siklik sistemlerin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonları
Polihidroksillenmiş sikloalkanlar olarak tanımlanan siklitol, çoğu doğal ürünün ve biyoaktif moleküllerin yapısında bulunur. Birçok siklitol türevi, hem tıbbi kimyada hemde ilaç aktif moleküllerin sentezinde son derece önemli rol oynar. Önemli siklitol türevlerinden biri karbaşeker bileşikleridir. Karbaşekerler, monosakkaritlerdeki endosiklik oksijen atomunun karbon ile yer değiştirmesi sonucunda üretilen, hidrolitik kararlı yapılarından dolayı doğal şekerlerden daha güçlü ilaç adayları olma potansiyaline sahip şeker benzeri moleküllerdir. Bu molekülller, karbonhidrat biyomimikrileri sayesinde diyabet, kanser ve viral enfeksiyon gibi hastalıkların tedavisinde umut vaat eden ilaç adaylarıdır. Diğer taraftan konduritoller, potansiyel biyolojik aktiviteye sahip olmaları nedeniyle bilim dünyasında araştırılmaya devam eden bir polihidroksillenmiş siklohekzanoid sınıfına ait moleküllerdir. Konduritollerle bağlantılı olarak, –Br, –Cl ve –F gibi halo-sübstitüe olan halokonduritoller, önemli siklitol türevlerinin sentezi için anahtar bileşiklerdir. Bu bileşiklerin özellikle mono- ve dihalokonduritol yapıları son yıllarda artan bir önem kazanmıştır. Halokonduritollerin biyolojik aktiviteleri açısından, en kapsamlı bir şekilde araştırılan konu glikosidaz inhibisyonu olmuştur. Halokonduritoller arasından özellikle bromokonduritoller, glikoprotein işlemede önemli roller oynayan bir glukozidaz inhibitörüdür. Ayrıca, HIV'e karşı güçlü terapötik ajanlar olarak ve AIDS gibi hastalıkların tedavisinde ilgi çekici olmuştur. Genel olarak bahsedilen bu önemli bileşikler (siklitol ve halokonduritol türevleri) ile ilgili literatürde birçok çalışma bulunmasına rağmen daha az yan etkisi olan ve etkinliği arttırılmış yeni inhibitörlerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu sebeple, tez çalışmasının birinci kısmında bu bileşiklerin sentezine ve biyolojik incelemelerine yer verilmiştir. İki kısımdan oluşturulan tezin birinci kısmında, literatürde yer almayan yeni siklitol ve halokonduritol türevlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentez aşamasında ilk olarak, furan ve maleik anhidrit bileşiklerinden yola çıkılarak Diels-Alder katılma reaksiyonu ile rel-(3aR, 4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-epoksiizobenzofuran-1,3-dion (KRS-1) kantitatif verimle (% 97) elde edilmiştir. Ardından, LiAlH4 reaktifi ile oda sıcaklığında THF varlığında indirgenmesi ile rel-(1S, 2R, 6S)-6-hidroksisiklohez-3-en-1,2-diildimetanol (KRS-2), elde edilen bu bileşiğin AcO2 ve piridin varlığında asetilleme reaksiyonuna tabi tutulması ile rel-(1S, 2R, 6S)-6-asetoksisiklohez-3-en-1, 2-diilbis(metilen)diasetat (KRS-3) bileşiği % 86 verimle sentezlenmiştir. KRS-3 bileşiğinin, m-kloroperbenzoik asit reaktifi ile diklorometan (DCM) varlığında epoksitleme reaksiyonuna tabi tutulması sonucunda rel-(1R, 2R, 3S, 4S, 6S)-4-asetoksi-7-okza bisiklo [4.1.0] heptan-2, 3-diil bis (metilen) diasetat (KRS-4) ve rel-(1S, 2R, 3S, 4S, 6R)-4-asetoksi-7-okzabisiklo [4.1.0] heptan-2,3-diil bis (metilen) diasetat (KRS-5) izomer karışımı elde edilmiş ve kolon kromatografi yöntemiyle izomerler başarılı bir şekilde saflaştırılmıştır. KRS-4 ve KRS-5 bileşiklerinin epoksit halka açılmaları H2O/H2SO4 varlığında 0 oC'de gerçekleştirilerek rel-(1S, 2R, 3R, 4R, 6S)-6-asetoksi-3,4-dihidroksisiklohekzan-1, 2-diil bis (metilen) diasetat (KRS-8) ve rel-(1S, 2R, 3S, 4S, 6S)-6-asetoksi-3, 4-dihidroksisiklohekzan-1, 2-diil bis(metilen) diasetat (KRS-9) bileşikleri sentezlenmiştir. Triasetat KRS-3 bileşiğinin, osmiyum (OsO4) katalizli cis-dihidroksilasyon reaksiyonuna tabi tutulması sonucunda rel-(1S, 2R, 3R, 4S, 6S)-6-asetoksi-3, 4-dihidroksi siklohekzan-1,2-diilbis (metilen) diasetat (KRS-10) bileşiği % 87 verimle elde edilmiştir. KRS-8, KRS-9 ve KRS-10 bileşiklerinin asetatlanmasından sonra, elde edilen bileşiklere NH3(g)/MeOH varlığında bazik hidroliz işlemi uygulanarak yeni siklitol (karbaşeker) türevleri (sırasıyla, KRS-14, KRS-15 ve KRS-16) ilk kez sentezlenmiştir. Bir dizi reaksiyon sonucunda elde edilen KRS-26 bileşiğinin asetil klorür (AcCl) reaktifi ile okso köprü açılması reaksiyonuna tabi tutulması ile rel-(1R, 2S, 3R, 6S)-3-asetoksi-6-klorosiklohekz-4-en-1, 2-diilbis(metilen) diasetat (KRS-27) ve rel-(1R,2S,3S,6S)-3-asetoksi-6-klorosiklohekz-4-en-1,2-diilbis(metilen) diasetat (KRS-28) izomerleri elde edilmiş ve kolon kromotografi yöntemiyle saflaştırılmıştır. KRS-26 bileşiğine aynı zamanda, asetil bromür (AcBr) reaktifi ile okso köprü açılması uygulanarak KRS-29, KRS-30 ve KRS-31 bileşikleri başarılı şekilde elde edilmiştir. Ardından, bu okso köprü açılma bileşiklerine (KRS-27, KRS-29 ve KRS-30) HCl(g)/MeOH varlığında asidik hidroliz işlemleri uygulanarak ilk kez dibromo- ve monoklorokonduritol türevleri (sırasıyla, KRS-32, KRS-33 ve KRS-34) sentezlenmiştir. KRS-42 bileşiğinin, BBr3, BCl3 reaktifleri ile okso köprüsü açılması ile sırasıyla KRS-43, KRS-44 bileşikleri elde edilmiş ve ardından, bu bileşiklere asidik hidroliz işlemleri uygulanarak amino siklitol analoglarının (KRS-45 ve KRS-46) sentezi başarılı bir şekilde gerçekleştirilmiştir. Birinci kısımda, sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları NMR, FT-IR, elemental analiz gibi spektroskopik yöntemler kullanılarak karakterize edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen yeni inositol yapılı karbaşeker analogları ve yeni halokonduritol türevi bileşiklerin α-glukosidaz ve α-amilaz enzimlerini inhibe edici potansiyelleri incelenmiştir. İncelenen bileşikler arasından KRS-2 bileşiğinin hem α-glukosidaz (IC50 = 56.88 ± 0.13 µM) hemde α-amilaz (IC50 = 68.20 ± 0.93 µM) enzimlerine karşı akarbozla (IC50 = 98.33 ± 1.75 µM) kıyaslandığında iyi aktive sergilediği görülmüştür. Karbaşeker analogları arasından sadece KRS-15 bileşiği α-glukosidaza karşı (IC50 = 36.72 ± 1.27 µM) en iyi aktiviteyi sergilemiştir. Karbaşeker türevli bileşiklerin α-amilaza karşı zayıf etki veya etki göstermediği belirlenmiştir. Yeni sentezlenen halokonduritol bileşikleri arasından bromo sübstitüe konduritollerin (KRS-33 ve KRS-34) her iki enzime karşıda ilaç olarak kullanılan akarbozdan iyi aktiflik gösterdiği tespit edilmiştir. Klor sübstitüe konduritol KRS-32 bileşiğinin ise α-glukosidaza (IC50 = 53.27 ± 0.24 µM) karşı iyi aktivite sergilediği, α-amilaza (IC50 = 241.38 ± 1.71 µM) karşı zayıf etki sergilediği görülmüştür. İyi aktiflik gösteren bileşiklerin (KRS-2, KRS-15, KRS-32, KRS-33 ve KRS-34) inhibisyon türleri enzim kinetik çalışmaları ile belirlenmiştir. KRS-2, KRS-33 ve KRS-34 bileşiklerinin karışık inhibitörler, KRS-15 bileşiğinin ise yarışmasız inhibitör olduğu tespit edilmiştir. KRS-32 bileşiğinin akarboz gibi yarışmalı tip inhibisyon sergilemiştir. Tez çalışmasının ikinci kısmını oluşturan önemli bir bileşik olan karbazol ise, elektroaktif nitrojen atomu içeren aromatik heterosiklik bileşiklerin önemli bir sınıfını oluşturur. Bazı sentetik ve doğal karbazol türevleri, ilaç kimyasında anti-tümör, anti-oksidan, anti-bakteriyel, anti-diyabetik ve anti-inflamatuar gibi farmakolojik açıdan önemli özelliklere sahiptir. Karbazollerin, içerdiği elektroaktif nitrojen atomundan dolayı fotoiletkenlik ve lüminesans özellik gösterdiği ve ayrıca, güçlü α-glukosidaz inhibitörleri olduğu da bilinmektedir. Ftalosiyaninler, tetrapirol bileşiklerinin önemli bir sınıfını oluşturmaktadır. Ftalosiyaninlerin aromatik ve güçlü 18-π elektronik yapılarından kaynaklanan fotokimyasal özellikleri sayesinde çeşitli bilimsel alanlardaki ve uygulamalardaki önemi günümüzde ilgi görmeye devam etmektedir. Ftalosiyaninler, çekirdeğindeki diamanyetik çinko (Zn) metal iyonu sayesinde fotodinamik terapide yüksek singlet oksijen üretimiyle güçlü aktivite göstermesi, enzim inhibisyon özellikleri, fotofiziksel ve fotokimyasal özellikleri göstermeleri sebebiyle günümüzde ilgi çeken konular arasındadır. Ancak, bildiğimiz kadarıyla, karbazol sübstitüe ftalosiyanin bileşiklerinin enzim inhibitör etkisini inceleyen az sayıda literatür bulunmaktadır. Bu bilgilerden yola çıkarak çalışmanın ikinci kısımda, karbazol halkaları içeren iki yeni çinko-ftalosiyanin kompleksi (KRB-5 ve KRB-8) sentezlenmiştir. Karbazol bileşiğinden yola çıkarak sırasıyla etilen karbonat ile karbazolun azot atomunun korunması ile 2-(9H-karbazol-9-il)etan-1-ol (KRB-1), asetatlama işlemi ile 2-(3-asetil-9H-karbazol-9-il)etil asetat (KRB-2), hidroliz işlemi ile 1-(9-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-3-il)etan-1-on (KRB-3) bileşiği ve bu bileşiğin potasyum hidroksit (KOH), benzaldehit reaktifleri ile etanol varlığında muamele edilmesiyle (E)-1-(9-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-3-il)-3-fenilprop-2-en-1-on (KRB-6) bileşiği elde edilmiştir. Eldesi gerçekleştirilen KRB-3 ve KRB-6 bileşiklerinin 4-nitroftalonitril reaktifi kullanılarak reaksiyona tabi tutulmasıyla sırasıyla ftalonitril türevleri olan 4-(2-(3-asetil-9H-karbazol-9-il)etoksi)ftalonitril (KRB-4) ve 4-(2-(3-sinamoil-9H-karbazol-9-il)etoksi)ftalonitril (KRB-7) ligandları sentezlenmiştir. Son olarak, ilk kez sentezlenen ftalonitril türevlerinden hedef bileşikler olan yeni mono asetat karbazol temelli Zn (II) ftalosiyanin KRB-5 ve mono şalkon karbazol temelli Zn (II) ftalosiyanin KRB-8 eldesi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, NMR, elemental analiz, MALDI-TOF MS ve UV-Vis spektroskopisi gibi spektroskopik yöntemlerle karakterize edilmiştir. Yeni Zn (II) ftalosiyanin komplekslerinin fotokimyasal ve fotofiziksel özellikleri ve döngüsel voltagram çalışmaları rapor edilmiştir. Karbazol Zn (II)-komplekslerinin (KRB-5 ve KRB-8) ve ligandlarının (KRB-3, KRB-4, KRB-6 ve KRB-7) in vitro α-glukosidaz inhibitör aktiviteleri için standart ilaç olan akarbozla kıyaslanmış ve enzim kinetik çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, bu yeni ftalosiyaninlerin ve ligandlarının insan eritrositleri karbonik anhidraz I (hCA I) ve II (hCA II) izoenzimleri üzerinde inhibe edici etkileri araştırılmıştır. α–Glukozidaz enzimine karşı ftalonitril bileşikleri (KRB-4 ve KRB-7) en iyi aktiviteyi gösterirken, karbonik anhidraz (I ve II)' ye karşı yeni karbazol temelli Zn (II) ftalosiyaninler (KRB-5 ve KRB-8) nanomolar (nM) seviyede aktivite göstermiştir. α-Glukosidaz enzim kinetik çalışmaları gerçekleştirilen bileşiklerin akarboz gibi yarışmalı inhibitörler oldukları belirlenmiştir. Tez çalışmasının her iki kısmında da α-glukosidaz enzimine karşı halokonduritol bileşiği olan KRS-33 (IC50 = 27.56 ± 0.28 µM) ve yapısında şalkon içeren ftalonitril türevi olan KRB-7 (IC50 = 7.54 ± 0.51 µM) test edilen bileşikler arasında en güçlü aktiviteyi sergileyen bileşikler olmuştur.
Kalkon tabanlı metalli ftalosiyaninlerin sentezi
Ftalosiyaninler genellikle mavi, yeşil renkli, yüksek ısıya, ışığa dayanıklı kimyasal olarak kararlı fakat çözünürlüğü çok az olan bileşiklerdir. Bu nedenle ftalosiyanin sentezinde çözünürlüğü yüksek ürünler elde etmek önem kazanmaktadır. Hazırlanan bu tezde, bazı kalkon türevlerinin sentezi için bir yöntem tanımlandı. Başlangıçta, hedef moleküllerin sentezi için çıkış materyali olarak 4-hidroksi benzaldehit ticari olarak dışardan ulaşılabilen bir madde olarak temin edildi. Bu çalışmada 4- hidroksi benzaldehit ve benzil klorür başlangıç bileşikleri kullanılarak K2CO3 ile 4-(benziloksi)benzaldehit (1) türevi sentezlenmiştir. Bu bileşikler 4-hidroksiasetofenon ve SOCl2 ile muamele edilerek (2), 4-nitroftalonitril bileşiği kullanılarak (3) türevi sentezlenmiştir. Sentezlenen bu yeni ftalonitril türevinden yola çıkarak DBU ile Zn(OAc)2.2H2O ve Co(OAc)2.4H2O kullanılarak uygun şartlarda hedeflenen metaller (4a ve 4b) ftalosiyaninleri elde edilmiştir. Elde edilen bütün ürünlerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, UV-Vis ve MALDI-TOF spektral verileri ile aydınlatıldı.
4-(tertbütil)fenoksi gruplu ftalosiyaninlerin sentezleri ve fotofiziksel/fotokimyasal özellikleri
Ftalosiyaninler günümüzde büyük öneme sahip makrohalkalı bileşiklerdir. Ftalosiyanin bileşikleri merkezinde bulunan metal atomları sayesinde ışığa duyarlı özellik gösterdikleri için fotodinamik kanser tedavisinde umut ışığı olan önemli yapılardır. Bu bilgiler ışığında tez çalışmasında tert-bütil ftalosiyanin kompleksleri sentezlenmiştir. Bu tez çalışmasında ticari olarak temin edilebilen 4-(tert-butil) fenol (1) bileşiği etilen karbonat ile reaksiyona tabi tutularak 2-(4-(tert-butil) fenoksi)etan-1-ol (2), 4-nitroftalonitril bileşiği kullanılarak 4-(2-(4-(tert-butil)fenoksi)etoksi)ftalonitril (3) sentezlenmiştir. Sentezlenen bu yeni ftalonitril türevinden yola çıkarak DBU ile Zn(OAc)2.2H2O ve Co(OAc)2.4H2O kullanılarak uygun şartlarda hedeflenen metalli (4a ve 5a) ftalosiyaninleri elde edilmiştir. Ayrıca 3 nolu molekülden metalsiz ftalosiyanin (6a) de elde edilmiştir. Elde edilen bütün ürünlerin yapıları FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, UV-Vis ve MALDI-TOF spektral verileri ile aydınlatıldı. Anahtar kelimeler: Tert-butil, makro halkalı yapı, ftalosiyanin, ftalonitril
Oksijen ve/veya Azot Molekülü İçeren Yeni Ftalosiyaninlerin Sentezi
Ftalosiyaninler genellikle mavi, yeşil renkli, yüksek ısıya, ışığa dayanıklı kimyasal olarak kararlı fakat çözünürlüğü çok az olan bileşiklerdir. Bu nedenle ftalosiyanin sentezinde çözünürlüğü yüksek ürünler elde etmek önem kazanmaktadır. Hazırlanan bu tezde, biyolojik olarak aktif özellik gösterdiği bilinen tioazolidin türevleri sentezlenerek yeni ftalosiyanin kompleksleri tanımlanmıştır. Vaat edilen kompleksleri sentezlemek için çıkış bileşiği olarak literatürde mevcut olan 2-(4-hidroksifenil) -3-fenil tiyazolidin-4-on (1) bileşiği prosedüre uygun şekilde gerçekleştirildi. Bu bileşik K2CO3 ve 4-nitroftalonitril ilave edilerek 4-(4- (4-okso-3-fenil tiyazolidin-2-il) fenoksi) ftalonitril (2) bileşiği elde edilmiştir. Bu ftalonitril bileşiği Zn ve Co tuzları ile DBU varlığında yüksek sıcaklıkta muamele edilerek kullanılarak uygun şartlarda hedeflenen metaller (3a ve 3b) ftalosiyaninleri elde edilmiştir. Elde edilen bütün ürünlerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, FT-IR, UV-Vis ve MALDI-TOF spektral verileri ile aydınlatılmıştır.
Hidroksil amin ile çift bağların Diels-Alder katılmasından oluşan yeni moleküllerin sentezi
Şalkonlar (flavonoidler), meyveler, sebzeler ve çeşitli yararlı biyokimya üzerinde antioksidan etkiye sahip, fizyolojik düzenleyiciler veya hücre döngüsünün inhibitörleri olarak kimyasal haberci olarak etki gösteren aromatik pigment bileşikleridir. Flavonoidlerin son yıllarda çeşitli kimyasal yapılardaki (pirazolin, oksadiazol, kumarin, ksantin, şalkon vb.) MAO-B (monoamin oksidazlar B izoformu) inhibitörü bileşiklerin gelişimi, yapı-aktivite ilişkileri ve nörodejeneratif hastalıklardaki incelemeleri dikkat çekmektedir. Tüm bu bilgiler ışığında 4-hidroksibenzaldehit ile benzil klorür DMF varlığında 4-(benzyloxy)benzaldehyde (1) eldesinden yola çıkarak, bu moleküle SOCl2 ve etanol ilave edilerek (E)-3-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (2) nolu molekülün sentezi gerçekleştirildi. 2 nolu molekülden (1Z,2E)-3-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one oxime (3) molekülü hidroksilamin hidroklorür reaktifi kullanılarak sentezlendi. 3 nolu molekül DDQ reaktifi kullanılarak halka kapanması sonucunda 4-(5-(4-(benzyloxy)phenyl)isoxazol-3-yl)phenol (4) elde edildi. Takip eden reaksiyonda ise asetatlama reaksiyonu ile 4-(5-(4-(benzyloxy)phenyl)isoxazol-3-yl)phenyl acetate (5) nolu molekül, son olarak da 4 nolu molekül akriloil klorür ve trietilamin reaktifi ile muamele edilerek çift bağların Diels-Alder katılma yöntemiyle 4-(5-(4-(benzyloxy)phenyl)isoxazol-3-yl)phenyl acrylate (6) elde edilerek yeni molekül sentezlendi. Elde edilen son molekül için sensör özelliği incelendi. Tüm metallere karşı sensör özellik bakıldı ve "turn off" olan moleküle (6) amino asitle (sistein) muamele edilerek "turn on" olması sağlandı. Sentezlenen moleküller, 1H NMR, 13C NMR ve FT-IR spektroskopik verileri kullanılarak karakterize edildi.
Bir veya birden fazla halkalı sensör özellik gösteren moleküllerin sentezi
Çevresel ve biyolojik sistemler için geçiş metali iyonları olan Cu+2 ve Fe+3 seviyelerinin verimli değerlendirilmesi için daha hassas ve seçici floresan kemosensörlerin tasarlanması önemli bir konu haline gelmiştir. Bu bilgilere dayanarak, çok fonksiyonlu bir floresan kemosensör olarak yeni bir karbazol türevi (Z) -2- (3 - (((9-heptil-9H-karbazol-3-il) metilen) amino)-9H-karbazol-9-il) (6) sentezini rapor ettik. Sentezlenen moleküller, 1H NMR, 13C NMR, FT-IR ve MALDİ-TOF spektroskopik verileri kullanılarak karakterize edildi. Bileşik 6 için iki farklı metal iyonunun indüklediği optik değişiklikler ACN: H20 (50: 50) çözeltisinde pH: 7.0'de yapıldı. UV-Vis spektroskopisi ile Fe+3'ün seçici kolorimetrik tanınması ve floresans spektroskopisi ile Cu+2'nin florojenik tanınması araştırılmıştır. Floresan tanıma işleminde, diğer metal iyonlarına kıyasla paramanyetik Cu+2 iyonunun stokiyometrik bağlanmasıyla, bileşik 6'nın flüoresanı "turn off" olarak bulunmuştur.
İzoksazol ve triazol içeren yeni heterosiklik bileşiklerin sentezi ve karakterizasyonu
Tiyazol gruplarının vitaminlerin, antibiyotiklerin ve klinik olarak kabul edilen çeşitli ilaçların önemli bir bileşeni olmasının yanı sıra son yıllarda kumarin ve türevlerinin de antikanser, antioksidasyon, antiinflamasyon, antimikrobiyum, antivirüs ve enzimatik inhibisyon aktiviteleri gibi çeşitli biyolojik aktiviteleri nedeniyle değerli yapı taşları olarak literatürde birçok örneği bulunan önemli bileşikler olduğu bilinmektedir. Kumarinin C3 pozisyonuna bağlı tiyazoller ve benzimidazolo tiyazoller, güçlü antimikrobiyal ve anti enflamatuar aktivitelere sahip bileşikleri oluşturmaktadır. Tasarlanan bu çalışmanın ilk kısmında öncelikle bilinen literatüre göre sentezlenilen 2 nolu bileşikten yola çıkılarak nüklefilik yer değiştirme (SN2), dipolar siklo katılma, click reaksiyonu, ayırma ve saflaştırma gibi işlemler uygulanarak çalışmanın ana iskelet yapısını oluşturan 7 nolu bileşik sentezlendi. Daha sonra Şema 3.4.'de verilen kumarin türevli bileşiklerinin (8, 9, 10) sentez aşamasının son bileşiğini oluşturan azidotiyazol kumarin (11) bileşiği elde edilerek literatüre yeni kumarin türevli bileşik kazandırıldı. İkinci kısımda ise Şema 5.1.'de sentez yolu verilen 11 ve 7 nolu bileşiklerin 2+3 siklo katılması (klik reaksiyonu) ile farmakofor molekülü olan 12 nolu bileşik elde edildi. Bu bileşiklerin ayırma/saflaştırma işlemleri için TLC (ince tabaka kromtografisi), flash kombi spektrometresi ve silika jel kolon kromotografisi tekniklerinden yararlanıldı ve ayrıca yapı tayinleri için 1H ve 13C-NMR (Nükleer Manyatik Rezonans), FT-IR (Kızılötesi) yöntemleri kullanılarak karakterizasyonları yapıldı. Anahtar kelimeler: Tiyazol, triazol, kumarin, izoksazol, sitotoksisite testi
Azot kükürt ve oksijen içeren siklik bileşiklerin sentezi ve uygulamaları
Tiyazolidinler, oksazolidinler genel olarak biyolojik ve antitümör aktiviteleriyle bilindikleri ve antimikrobiyal, anti-enflamatuar, antiviral ajan oldukları için çeşitli araştırma alanlarına konu olmuşlardır. Bu nedenle, bu bileşik analogları, ilaç ajanlarını geliştirmek için umut vaad edici iskeletler olarak kullanılmışlardır. Bunun yanı sıra, tiyazolidin-4-on halkasının 2-, 3-, 4- ya da 5-konumlarındaki değişiklikler geniş bir biyolojik aktivite spektrumuna sahip yeni sentetik ürünlerin elde edilmesine olanak sağlamaktadır. Çok sayıda rapor yayınlanmış olmasına rağmen, halen 4-tiyazolidinonlar ve metilenizoksazol bileşikleri için uygun sentetik protokollerin geliştirilmesi kimyagerler için bir arayış halini korumaktadır. Bu bilgilerden yola çıkarak tez çalışması iki kısımdan oluşmuştur. Birinci kısımda; tiyazolidin-4-on türevi bileşikler elde edilerek bu ürünlerin kemosensör özellikleri, ikinci kısımda ise; metilizoksazol türevi bileşikler sentezlenerek fotosensör özelliklerinin incelenmesi hedeflenmiştir. Kemosensör özellik gösteren bileşikler çeşitli metal tuzlarıyla muamele edilmiş ve floresans çalışmaları yapılarak spektral verileri kaydedilmişir. Ayrıca, tiyazolidin ve metilenizoksazol bileşiklerinden yola çıkarak bir dizi sentez sonucunda çeşitli metal tuzları (Co ve Zn gibi) ile muamele ederek yeni ftalosiyanin komplekleri sentezlenmiştir. Ftalosiyaninlerin uygun koşullar altında fotokimyasal, fotofiziksel ve elektrokimyasal özellikleri incelenmiştir. Bu metaloftalosiyaninler DMSO, DMF, THF, DCM ve CHCl3 gibi bazı organik çözücülerde iyi çözünürlük göstermiştir. Ayrıca yapıları elde edilen tüm bileşiklerin FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR, UV-Vis, Floresans ve MALDI-TOF ile ayrıntılı bir şekilde spektral verileri belirlenmiştir. Daha sonra bu bileşiklerin insan eritrosit karbonik anhidraz I (hCA I), II (hCA II) izoenzimlerine ve inek sütü ksantin oksidazına (XO) karşı inhibisyon etkileri gerçekleştirilmiştir. Bu tez çalışmasında elde edilen veriler ve araştırmalar sonucunda hedeflenen yeni bileşiklerin bir kısmı literatüre kazandırılmış ve bir kısmıda yayına hazır hale getirilmiştir. Yapılan bu çalışma kapsamında hastalıkların tedavisinde daha ucuz, yan etkileri olmayan, uygulanması kolay ve ülke ekonomisine katkı sağlayacağı düşünülen alternatif yöntemlerin araştırma ve geliştirme çalışmalarına katkıda bulunması hedeflenmiştir.
Şalkon içeren yeni karbazol türevlerinin sentezi ve karakterizasyonları
Karbazoller termal kararlılıkları, gösterdikleri ilgi çekici biyolojik aktiviteleri, iyi yük taşıma ve radikal katyon oluşturma gibi birçok özelliği nedeniyle ticari ve akademik alanlarda çok sık çalışılan bir moleküldür. Karbazollere ek olarak flavonoidlerin ve izoflavonoidlerin öncülleri olarak kabul edilen şalkonlar, çay, soya bazlı gıda maddeleri, baharat, sebze ve meyvelerde yaygın olarak bulunan doğal ürünlerin temel sınıflarından biridir. Doğal bir şekilde oluşan şalkonlar ve bunların bireşimli analogları, yaygın bir biyolojik aktiviteye sahiptir. Tıbbi özellikli doğal ve sentetik şalkonların, çeşitli moleküler amaçları modüle edilerek çok çeşitli farmakolojik etkinlikler gösterdiği birçok çalışma ile rapor edilmiştir. Heterosiklik halka sisteminde hidroksil, karbonil, fenolik oksijen ve heteroatomların bulunması molekülleri metal koordinasyonu için mükemmel şelatlayıcı ligand yapar. Bu nedenlerden dolayı, şalkonlar hem akademi hem de endüstride sürekli ilgi gören bir nesne haline gelmiştir. Bu çalışmada 3- ve 6- konumlarından fonksiyonlandırılmış karbazol türevleri sentezlenmiştir. Başlangıç bileşiği olarak kullanılan 9H karbazol ile n-heptan bromür reaksiyona tabii tutarak 9-heptil 9-H karbazol (1) eldesinden yola çıkarak, bu moleküle Vilsmeier Haack reaksiyonu uygulanarak 9-heptil-9H-karbazol-3- karbaldehit (2) nolu molekülün sentezi gerçekleştirilmiştir. (2) nolu molekülden aseton kullanılarak (3) nolu şalkon molekülü sentezlenmiştir. Ayrıca 1 nolu molekül AcCl reaktifi kullanılarak sonucunda 1-(9-heptil-9H-karbazol-3-il)etan-1-on (4) elde edilmiştir. Takip eden reaksiyonda ise benzaldehit ile claisen schmidt reaksiyonu uygulanarak (5) nolu molekül elde edilmiştir. (1) nolu molekül nitrolama reaksiyonu ile 9-heptil-3-nitro-9H-karbazol (6) ve devam eden reaksiyonla 9-heptil-9H-karbazol-3-amin (7) elde edilmiştir ve daha sonra (7) nolu molekül sinamoil klorür ile reaksiyona tabii tutularak (E)-1-((9-heptil-9H-karbazol-3-il)amino)-4-fenilbut-3- en-2-on (8) son olarak da 7 nolu molekül akriloil klorür reaktifi ile reaksiyonu sonucu (E)-4-(3,4-dihidroksifenil)-1-((9-heptil-9H-karbazol-3-il)amino)but-3-en-2- on (9) sentezlenmiştir. Elde edilen şalkon içeren karbazol türevlerinin sensör özelliği incelenmiştir. Daha sonra elde edilen şalkon içeren karbazol türevlerinin özelliklerini araştırmak için çeşitli metallere (Ni+2, Hg+2, Fe+3, Co+, Fe+2, Mg+2, Cd+2, Sr+2, K+,Cu+2, Pb+2, Zn+2, Al+3, Ca+2, Ba+2 ve Mn+2) karşı olan ilgileri floresans spektrometresi yardımı ile incelenmiştir. Sentezlenen karbazol türevlerinie her bir metal çözeltisi ayrı ayrı eklenerek floresans duyarlılık çalışması gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar, 3 nolu molekülün analiz edilen diğer metal iyonlarına kıyasla Fe+2 iyonuna karşı iyi bir floresans sönümleme etkisine sahip olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, 5 nolu molekül incelendiğinde ise Fe+3 iyonuna karşı floresans sönümleme etkisine sahip olduğu gözlenmiştir. 9 nolu sentez bileşiğine metal çözeltileri eklendikten sonra, sadece Cu+2 metal çözeltisi varlığında yeni ortaya çıkan bir emisyon bandı elde edilmiştir. 9'un emisyon bandında floresans şiddetindeki düşme (turn–off) oranının Cu+2 iyonuna karşı olduğu tespit edilmiştir. Buna karşılık, diğer metal iyonları 8 nolu molekülün spektrumlarında önemsiz emisyon değişikliklerine neden olmuştur. Sentezlenen moleküllerin ayırma ve saflaştırma işlemleri için kristallendirme, silika jel kolon kromotografisi, TLC (ince tabaka kromtografisi) tekniklerinden yararlanılarak ve ayrıca yapı tayinleri için FT-IR (Kızılötesi), 13C-NMR ve 1H (Nükleer Manyatik Rezonans) gibi spektroskopik yöntemleri kullanılarak karakterizasyonları yapılmıştır.
Amino ve bromo sübstitüe siklohekzan poliollerin sentezleri ve biyolojik aktiviteleri
Siklitoller (halkalı polioller), glikozidaz inhibitörleri oldukları ve bazı aminoglikozit antibiyotikler ile diğer biyoaktif bileşiklerin yapısal birimlerini oluşturdukları için tıbbi doğal ürünlerin önemli bir grubudur. Ayrıca, bu bileşikler hidrolitik kararlılıklarından dolayı diyabet, viral enfeksiyonu ve kanser gibi hastalıkların tedavisinde oldukça güçlü ve umut vaat eden ilaç adayları olarak dikkate alınır. Bundan dolayı bu çalışmada iki kısımda (I ve II) yeni, stereospesifik ve stereoseçici yöntemlerle bazı siklitol türevleri sentezlendi ve sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktiviteleri incelendi. Başlangıçta, I. kısımda, anhidrit'den elde edilen endoperoksit'e (109) uygulanan baz katalizli halka açılma ve asetilleme reaksiyonlarıyla 4-asetoksi enon (111) sentezlendi. Bu bileşik, azidür iyonunun 1,4-konjuge katılmasına tabi tutuldu. Bunu takiben, karbonil indirgemesi, furan açılması, asetamit ve asetat gruplarının hidrolizi reaksiyonlarıyla N-açil (118, 119) ve amino (120, 121) karbaşekerler yüksek verimlerde elde edildi. Akarboz ile karşılaştırıldığında, bu bileşiklerin hepsi (118-121) güçlü α-glukosidaz inhibitör aktivite (% 55-87), üç tanesi (118, 120, 121) orta ve zayıf β-glukosidaz inhibitör aktivite (% 6-30) ve bunlardan 119, % 51 β-glukosidaz aktivatör aktivite gösterdi. Son olarak bu bileşiklerden 121'in oldukça zayıf antioksidan aktiviteye (% 5) sahip olduğu tespit edildi. Öte yandan II. kısımda, 1,4-siklohekzadien'den elde edilen metoksi ketalin (125) sırasıyla m-CPBA ile epoksitlemeye, sülfürik asit katalizli trans-hidroksilasyona ve asetillemeye tabi tutulmasıyla metoksi tetraasetat izomerleri (127, 139) sentezlendi. Bromo kuersitollerin (132-135) sentezi için tetraasetatın (127) metoksi grubu HBr kullanılarak bromla yer değiştirildi. Metoksi tetraasetatların NH3 ile ammonolizi metoksi kuersitolleri (140, 141) verirken, epi- ve muco-kuersitol izomerler (144, 145) HBr ile demetilleme ve sonra bazik hidrolizle elde edildi. Tüm kuersitol türevlerinden sadece iki bromo kuersitol güçlü α-glukosidaz inhibisyonu (133: % 51, 135: % 36) gösterdi. Çalışmadaki 110, 112, 118-121, 129 ve 130 nolu bileşiklerin oluşum mekanizmaları tartışıldı. Tüm ürünler kristallendirme ve kromatografi yöntemleriyle saflaştırıldı ve onların yapıları spektroskopik tekniklerle (1H, 13C ve 2D NMR, IR) aydınlatıldı. Sonuç olarak bu çalışmada ilaç aktif maddelerin yapı birimlerini oluşturabilecek yeni sübstitüe siklitol türevleri sentezlendi.
Oksijence yoğunlaştırılmış siklitollerin sentezi ve karakterizasyonu
Polihidroksi siklohekzanoid türevlerine sahip olan bileşikler doğada yaygın olarak bulunmaktadır. Son yarım yüzyılda bu bileşiklerin önemli biyolojik aktiviteye sahip olmaları ve yöndeki uygulanmaları, çeşitli kimyasal reaksiyonlarda ara kademelerinde sentezlenebilmeleri gibi özelliklerinden dolayı kimyacılar tarafından oldukça ilgi çekicidirler. Siklitoller glikozidaz inhibisyonunda, hücreler arası iletişimde, fosfat depolamada, protein kaynağı olmaları gibi önemli roller üstlenmektedirler. Sonuç olarak glikozidaz inhibitörleri genellikle yeni ilaçların geliştirilmesi için umut verici adaylar olarak görülmektedirler. Pseudokarbaşekerler, karbaşekerlerin monosakkaritlerde endosiklik oksijen atomunun yerini bir metilen grubuyla yerdeğiştirilerek oluşan moleküllerdir. Bu tür moleküller hidrolitik koşullarda, doğal şekerlerden daha fazla ilaç adayları olma nitellikleri taşımaktadır. Bu çalışmada α-glikozidaz aktivitesini engelleyen ve α-amilaz aktivitesini arttıran bazı yeni karbaşeker türevleri sentezlendi. Ayrıca α-glikozidaz için güçlü inhibisyon gösteren, çeşitli karbahekzanopiranoz türevleri elde edildi. Öncelikle burada cis-tetrahidroftalitik anhidrit 163'den çıkılarak birkaç basamaklı sentez ile ekzosiklik dien 166 ve dien 180 üzerinden yeni siklitol türevleri sentezlendi. Ekzosiklik dien 166 singlet oksijen ile tandem reaksiyonu üzerinden gerçekleşerek yeni bisiklik endoperoksi 168 ve 169 türevleri elde edildi. 168 ve 169'un ılıman şartlar altında peroksi bağları kırılarak karbaşeker iskelet taşıyan siklitol türevleri, heptol 176 ve 179 elde edildi. Biyolojik aktivite çalışmalarında α-glikozidaz ve α-amilaza karşı inhibe edici özellik gösterdiği tespit edildi. Dien 180 yapısındaki çift bağlar m-kloroperbenzoik asit ile çeşitli epoksi-benzoat ve bisepoksi 188, 201, 213, 214 türevleri elde edildi. Bu türevlerdeki epoksi halkaları sodyum azid ile açıldı. Azido yapılı bileşiklerin indirgenmesi ve tetrahidrofuran halkasının sülfamik asit ile açılması sağlanarak çeşitli mono- ve diamino- siklitol türevleri elde edildi. Elde edilen yirmi civarında bileşiğin inhibitör etkisi α-glikozidaz ve α-amilaza karşı test edildi. 186, 191, 217 ve 220 bileşikleri α-glikozidaza karşı iyi bir inhibitör etkisi gözlenirken, 204 ve 218 hariç diğerlerinden hiçbiri α-amilaza karşı herhangi bir inhibe edici özellik göstermediği tespit edildi. Böylece çalışmada α-glikozidaz ve α-amilaza karşı inhibitör potansiyeline sahip bileşikler belirlenerek hidroksi, azid, amin gruplarının konumu ve sayısının önemli bir rol oynadığı görüldü. Böylelikle bisiklik peroksi, epoksi ve tetrahidrofuran halkalarının açılmasıyla ve hedef ürüne götürecek bazı reaksiyonların sonucunda oluşan siklitol yapılarının biyolojik aktiviteleri incelendi. Böylece hyperglisemia ve diyabet hastalıklarının tedavisi için yeni ilaçların geliştirilmesi için bu sonuçlar literatüre kazandırıldı.
Siklohekzen halkası içeren metalli ftalosiyaninlerin sentezi ve karakterizasyonları
Yeni disübstitüe ftalonitril türevi 4,4'-[(sikloheksa-4-en-1,2-diyilbis(metilen)bis(oksi)]difatonitril (4) kuru DMF' de, K2CO3 varlığında sikloheksa-4-en-1,2- diyildimetanol (3) ve 4-nitroftalonitrilin nükleofilik yer değiştirme reaksiyonu ile hazırlandı. Metalli ftalosiyaninler (4a, 4b, 4c) [Co(Ac)2.4H2O, Zn(Ac)2.2H2O, Cu(Ac)2.H2O] tuzları 4,4'-[(sikloheksa-4-en-1,2 diyilbis(metilen)bis(oksi)]difatonitril maddesi ile DMF' li ortamda reaksiyona sokularak metalli ftalosiyanin kompleksleri elde edildi. Yeni sentezlenmiş bileşiklerin yapıları IR, UV/Vis, 1H- 13C-NMR spektroskopileri ve MALDI-TOF kütle spektrometrisi ile karakterize edildi.