1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit yapisi taşiyan COX/5-LOX dual inhibitörü bileşiklerin sentezi ve in vitro inhibitör etki tayinleri üzerinde çalişmalar

Arasidonik asit metabolizmasının iki önemli yolagı siklooksijenaz (COX) ve 5-lipoksijenaz (5-LOX) yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan ilaçların daha güçlüantienflamatuvar etkinlikle birlikte, daha iyi gastrointestinal ve kardiyovaskülergüvenilirlik saglayacagı düsünülmektedir. Bu yaklasım esas alınarak bu çalısmadaCOX ve 5-LOX enzim yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan öncü bilesiklereulasmak hedeflenmistir. Bu amaçla, 1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit genel yapısındakibilesiklerde pirazol halkasının 1. konumunda kloropiridazin, metoksipiridazin vepiridazinon halkaları tasıyan türevler hazırlanmıstır. Bu üç seride yer alan bilesiklerpirazol halkasının 5. konumunda nonsübstitüe fenil ve F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3,SO2CH3 sübstitüe fenil halkaları tasımaktadır. Bu bilesiklere ek olarak piridazinhalkasında metilsülfonil grubu ve nonsübstitüe fenil tasıyan 1,5-diarilpirazol türevi dehazırlanmıstır. Bu çalısmada literatürde kayıtlı olmayan otuz yeni bilesigin sentezigerçeklestirilmis, yapıları spektral veriler ve elementel analiz sonuçlarıylakanıtlanmıstır.Elde edilen yirmialtı final bilesigin COX ve 5-LOX enzim inhibitör etkileriarastırılmıstır. Sentezlenen türevlerden 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-triflorometilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2g) COX-1 ve COX-2 enzimlerini sırasıyla 1.5 ve 1.6?M IC50 degerleri ile inhibe etmistir. Bunun yanında, 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-florofenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2b) ve 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2f) türevlerinin 5-LOX enzimi inhibitör etkileriiçin IC50 degerleri 12 ve 14 ?M olarak saptanmıstır. Moleküler modelleme çalısmaları ileinhibitör bilesiklerin enzim aktif bölgesiyle önerilen baglanma sekilleri belirlenerekdaha ileri arastırmalar için ipuçları elde edilmistir.Sonuç olarak, kloropiridazin halkası tasıyan Bilesik 2b, 2f ve 2g'in öncülügündeileri çalısmalarla aynı bilesikte COX/5-LOX dual etkinin elde edilmesi mümküngörülmektedir.