166
Archived Theses
2
DOIs Assigned
1%
DOI Rate
Discipline
2-sübstitüe-n-[4-(1H-imidazol-1-İL)fenil] asetamid türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
Günümüzde pek çok antimikrobiyal ajan olmasına karşın, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve direnç problemleri gibi bazı durumlar yüzünden tedaviler yetersiz ve eksik kalmaktadır. Bu nedenle, farklı metodlarla daha az yan etkili, yeni ve etkili bileşiklere ulaşabilmek amacıyla bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu tez kapsamında 2-Kloro-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid bileşiği ile çeşitli merkapto azol türevlerinin reaksiyonu sonucu 14 adet 2-sübstitüe-N-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]asetamid türevleri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antimikrobiyal etkileri in vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Antibakteriyel etki testleri, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Enterococcus faecalis ATCC 51922, Listeria monocytogenes ATCC 1911, Klebsiella pneumoniae ATCC 700603, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Escherichia coli ATCC 35218 ve Escherichia coli ATCC 25922 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Kloramfenikol standart antibakteriyel madde olarak kullanılmıştır. Antifungal aktivite testleri ise Candida albicans ATCC 90028, Candida glabrata ATCC 90030, Candida krusei ATCC 6258 ve Candida parapsilopsis ATCC 22019 türleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Ketokonazol standart antifungal madde olarak kullanılmıştır. Mikrobiyolojik çalışmalar sonucunda, sentezlenen bileşiklerin orta derecede antimikrobiyal etkinliğe sahip olduğu tespit edilmiştir.
Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Bu çalışmada yeni Nifuroksazit analogları içeren yeni benzimidazol türevlerinin sentezlenmesi, spektroskopik analizler ile yapılarının doğrulanması, antimikrobiyal ve sitotoksik etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Günümüzde mikrobik enfeksiyonların tedavisinde kullanılan birçok ilaç bulunmasına rağmen, mikroorganizmaların antimikrobiyal etkili ilaçlara kısa sürede rezistans kazanması, istenmeyen yan etkiler, toksik etkiler ve enfeksiyonlara karşı ideal özelliklere sahip kemoterapötik bileşiklerin henüz geliştirilememiş olması nedeniyle bu alandaki çalışmalar halen devam etmektedir. Bu çalışmada tasarlanan benzimidazol bileşikleri mikrodalga destekli reaksiyonlar sonucu sentez edilecektir. Sentezlenen türevlerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, Kütle spektroskopik verileri ve Elemental analiz sonuçları ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal ve sitotoksik etkileri in-vitro aktivite testleri ile belirlenmiştir. Yapısında 6-florobenzimidazol, hidrazon ve 2-metilfenil grupları taşıyan C44 kodlu bileşik MIC90 ≤1.95 µg/mL değeri ile Escherichia coli O157:H7 ve Escherichia coli'ye karşı en yüksek aktiviteyi göstermiştir. Aynı bileşiğin sitotoksisite testi sonucunda IC50 değerinin MIC90 değerinden 107.81 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir
Yeni triazolotiyadiazin türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Gliomalar oldukça yüksek öldürme oranıyla merkezi sinir sistemi tümörleri içerisinde insan yaşamı için ciddi bir tehlike oluşturmaktadır. Kanser oluşumuna ve gelişimine yol açan mekanizmalardan birisinin de hücrelerde araşidonik asit metabolizmasında görev alan siklooksijenaz yolağı olduğu düşünülmektedir. Birçok çalışmada, araşidonik asit metabolizmasının baskılanmasının hücrelerde kanser oluşumunu ve gelişimini engellediği gösterilmiştir. Bu çalışmada, ilk olarak indometazin ve tiyokarbohidrazitin çözücüsüz ortamda gerçekleşen reaksiyonu sonucu 4-amino-5-[(5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-4H-1,2,4-triazol-3-tiyon elde edilmiştir. Daha sonra bu bileşiğin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni 3-[5-metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-sübstitüefenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin türevleri (1-8) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, kütle spektroskopik yöntemleri ve elemental analiz ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin T98 insan glioma hücre dizisi üzerinde hücre çoğalmasına etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. Ayrıca etkili bileşiklerin apoptoza olası etkileri akım sitometrisi ile; COX-2, kaspaz 3, 8 ve 9, sitokrom c mRNA relatif miktar ölçümleri RT-PCR yöntemi ile yapılmıştır. T98 Hücreleri 24 saat boyunca maddelerin 1, 5, 10, 25, 50 ve 100 µM dozları ile muamele edilmiştir. 3-[5-Metoksi-2-metil-1-(4-klorobenzoil)-1H-indol-3-il)metil]-6-(4-metilfenil)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-tiyadiazin (8) bileşiğinin 50 ve 100 µM dozlarında hücre yaşam oranlarını sırasıyla %25 ve %40 oranında azalttığı tespit edilmiştir. 8 nolu bileşiğin aynı dozlarında ölçülen apoptoz uyarma yüzdeleri ise kontrole göre (%5) sırasıyla 50 µM doz için % 11 ve 100 µM için % 12 olarak tespit edilmiştir. Ayrıca RT-PCR analizlerinde, 8 nolu bileşiğin kontrol grubuna göre COX-2 mRNA miktarını anlamlı ölçüde azalttığı ve diğer parametrelerde (Kaspaz 3, 8, 9, sitokrom c) anlamlı bir değişikliğe neden olmadığı tespit edilmiştir. Bu çalışma, 8 nolu maddenin COX-2 yolağını baskılayarak doza bağımlı antikanser etki gösterdiğini ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Triazol, triazolotiyadiazin, T98 glioma, antikanser, apoptoz, COX-2.
Yeni 5-kloro-6-metoksi-2-[4-(sübstitüe)benziliden]-2,3-dihidro 1H-inden-1-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Kanserli hastaların sayısının gün geçtikçe artması nedeniyle, güçlü aktiviteye ve düşük toksisiteye sahip yeni antikanser ajanların geliştirilmesi önem kazanmıştır. Şalkonlar, flavonoit yapısındaki doğal veya sentetik bileşiklerdir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, şalkon bileşiklerinin oldukça yüksek antikanser aktiviteye sahip olduklarını göstermektedir. Bu çalışmada, 5-kloro-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-onun p-sübstitüe benzaldehit türevleri ile reaksiyonu sonucu yeni şalkon türevleri elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve HeLa insan serviks karsinoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri MTT yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bileşiklerin NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast hücre dizisine karşı toksisiteleri araştırılmıştır. 7 no'lu bileşiğin her iki kanser hücre dizisine karşı en fazla sitotoksik etkili bileşik olduğu tespit edilmiştir. Antikanser etkili bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerinde DNA sentez inhibisyon etkileri değerlendirilmiştir. 3 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde daha fazla DNA sentezi inhibisyonuna neden olurken, 10 no'lu bileşik MCF-7 hücreleri üzerine daha fazla DNA sentez inhibisyonuna neden olmuştur. En aktif bileşiklerin her iki kanser hücre dizisi üzerine apoptotik etkileri araştırılmıştır. 7 ve 10 No'lu bileşikler MCF-7 hücrelerine karşı apoptotik etki gösterirken, 2 ve 3 no'lu bileşikler HeLa hücrelerine karşı en aktif apoptotik bileşikler olarak tespit edilmiştir. Ayrıca 2 no'lu bileşik HeLa hücreleri üzerinde en fazla kaspaz 3 aktivasyonuna neden olan bileşik olarak bulunmuştur.
Bazı yeni benzoksazol türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin incelenmesi
Kanser vücudun çeşitli organ ve sistemlerinde ortaya çıkan karmaşık bir hastalıktır. Dünya çapında kanser kaynaklı ölümlerin 2030 yılına kadar 12 milyona ulaşacağı düşünülmektedir. Yıllar geçtikçe hasta popülasyonun artmasının sebebi ilaçlara karşı gelişen direnç, selektif olmayan anti kanser ajanlar ve ilaçların toksik etkileri ile açıklanabilir. Dolayısıyla, yeni anti kanser ajan geliştirmesine hala ihtiyaç duyulmaktadır. Benzotiyazol yapısı taşıyan Phortress antikanser aktivite gösteren bir ön ilaçtır. Phortress'in aktif metaboliti Aril hidrokarbon reseptörü (Ahr) için güçlü bir agonisttir ve sitokrom CYP1A1 gen ekspresyonu üzerinde değişiklik yapar. Bunun yanı sıra hidrofilik bir halka olan piperazin imatinib ve razoksan gibi bazı antikanser ilaçların yapısında bulunmaktadır. Bu çalışmada, yeni antikanser ajan geliştirmek amacıyla bazı benzoksazol türevleri sentezlenmiştir. Phortress'in yapısında bulunan benzotiyazol yerine biyoizosteri olan benzoksazol getirilmiştir. Polariteyi, hücre membranından geçişi ve antikanser aktiviteyi arttırmak amacıyla yapıya piperazin eklenmiştir. Bileşiklerin sentezleri literatür metotlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Antikanser aktivite testleri kolon (HT-29), meme (MCF7), akciğer (A549), karaciğer (HepG2) ve beyin (C6) kanseri hücre tipleri üzerinde gerçekleştirilmiştir. 3m ve 3n kodlu bileşiklerin CYP1A1/2 enzimi üzerindeki indüksiyon potansiyelleri araştırılmıştır. 3m ve 3n bileşikleri için biyotransformasyon çalışmaları LCMS-IT-TOF kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 3n bileşiği ve bazı metabolitleri için docking çalışması gerçekleştirilmiştir. Anahtar Sözcükler: Benzoksazol, Piperazin, Phortress, Antikanser, CYP1A1
Synthesis and biological evaluation of new cholinesterase inhibitors
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder mostly influencing the elderly and causes death due to dementia. The main pathogenic feature connected with the progression of this multifactorial disease is the weakening of the cholinergic system in the brain. Cholinesterase (ChEs) inhibitors are recognized as one of the most promising targets in the treatment of AD. The inhibition of both enzymes has been approved as an appropriate therapeutic strategy to reduce the symptoms of disease and prevent disease progression; as well. The speed of medication explore has quickened detectably during the recent decade. Despite efforts to discover the original drugs, a radical treatment for this disease has not been found yet. A few drugs are approved by Food and Drug Administration to treat symptoms of AD. These medications are not ready to change or anticipate malady progression, they are, rather, palliative in easing the symptoms of malady. Inspired by what previously mentioned and by using simple and efficient synthetic way, 2-(9-acridinylamino)-2-oxoethyl piperazine/piperidine/morpholinecarbodithioate derivatives incorporating 9-aminoacridine and Donepezil like analogues were synthesized for the targeted modulation of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) activity. In general, we have achieved our desired aim, thus, eight derivatives demonstrated a specific and promising action against BChE. Furthermore, compound 4n showed probable inhibitory activity against both enzymes. It has been found that the active compounds are well tolerated in the cytotoxicity test. Possible interactions between the lead compound 4n and BChE enzyme were determined by a docking study. The findings obtained within this thesis will contribute to the development of new and effective synthetic anti-Alzheimer compounds and will ideally encourage future screening against AD.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Medisinal kimyada, antikanser ve antifungal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında yeni tiyazolil hidrazon türevleri önem kazanmıştır. Bu çalışmada, kinolin halkası taşıyan yeni tiyazolil hidrazon türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikandidal etkileri disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinoma, HepG2 insan hepatosellüler karsinoma, MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast (sağlıklı) hücre dizileri üzerine sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. 4-(4-Florofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (4), 1 mg/mL konsantrasyonda Candida albicans ve Candida krusei'ye karşı antifungal etki göstermiştir. Antikandidal etkinliği nedeniyle, 4 no'lu bileşiğe Ames MPF genotoksisite testi uygulanmıştır. MTT ve Ames MPF testlerinde, 4 no'lu bileşiğin sitotoksik ve genotoksik etki göstermediği tespit edilmiştir. 4-(Naftalen-2-il)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (10) bileşiğinin A549 ve MCF-7 hücre dizilerine karşı pozitif kontrol olan cisplatinden daha selektif antikanser etki gösterdiği saptanmıştır. Bunun yanı sıra 4-(4-klorofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (5) bileşiği HepG2 hücre dizisine karşı cisplatinden daha selektif antikanser etki göstermiştir. Selektivite indekslerinin yüksek olması nedeniyle, bu bileşikler ilerleyen araştırma süreçlerine katılmaya aday bileşikler olarak görülmektedir.
Yeni pirazolin türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Medisinal kimyada, antikanser ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, pirazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır. Bu çalışmada, yeni pirazolin türevleri sentezlendi ve bu bileşiklerin AsPC-1 insan pankreatik adenokarsinoma, U87 ve U251 insan glioblastoma hücre dizileri üzerindeki sitototoksik etkileri değerlendirildi. Bu bileşikler arasında, 1-[((5-(4-metilfenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiyo)asetil]-3-(2-tiyenil)-5-(4-klorofenil)-2-pirazolinin (11) AsPC-1 ve U251 hücre dizilerine karşı sırasıyla 16.8 µM ve 11.9 µM IC50 değerleriyle en etkili antikanser ajan olduğu bulundu. Jurkat insan lösemi T-hücre dizisi ve insan periferal kan mononükleer hücreleri arasında 11 no'lu bileşiğin tümör seçiciliği açıkça görülmektedir. Ümit verici antikanser etkisine bağlı olarak, 11 no'lu bileşik U251 hücrelerinde apoptoz/nekroz değerlendirmesi ve DNA kırılma analizi için seçildi. 11 No'lu bileşik uygulanan U251 hücreleri düşük konsantrasyonda (1.5 µM) apoptotik fenotip gösterdi. Bu ligandın DNA-kırma etkinliği cisplatinden daha belirgindi ve bu etkinliği Fe(II)-H2O2-askorbik asit sistemleri ile açıkça arttırıldı. Bu sonuç, DNA kırılması ve hücre ölümü arasındaki ilişkiyi gösterdi. Anahtar Kelimeler: Pirazolin, oksadiazol, antikanser etki, apoptoz, DNA kırılması
Bazı sübstitüe tiyazolil sülfonamit türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Sülfonamit türevlerinin son yıllarda antikanser etkisi üzerine yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir. Aynı şekilde tiyazol türevlerinin de farklı farmakolojik aktivitelere sahip olduğu bilinmektedir. Sülfonamit ve tiyazol halkalarının azot köprüsü ile bağlı olduğu sentez ürünlerinde antikanser etkisi araştırılmıştır. Bunun için sülfonamit tiyoüre türevleri, 1-(benzotiyazol-2-il)-2-bromoetanon veya 2-bromo-1-(1-metil-benzimidazol-2-il)etanon maddeleri ile Hantzsch tiyazol sentezine göre reaksiyona sokularak on adet 4-[(4-sübstitüe tiyazol-2-il)amino]-N-arilbenzensülfonamit türevi elde edilmiştir (Bileşik 1-10). Sentezlenen bu bileşikler sıçan beyin, insan meme ve insan akciğer kanser hücrelerine karşı sitotoksisite testi ve akım sitometrisi yöntemiyle test edilmiştir. Ayrıca bütün bileşiklerin DNA giraz enzim aktivitesi jel elektroforez yöntemi ile incelenmiştir.
Yeni piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Yeni Piridazinon Türevlerinin Sentezi ve Biyolojik Aktivitelerinin Değerlendirilmesi Amaç: Alzheimer hastalığı, dünya genelinde ciddi bir sağlık sorunudur. Yaşlı nüfusta en sık karşılaşılan nörodejeneratif hastalıklardan biridir ve yaşlanan nüfus nedeniyle giderek daha büyük bir halk sağlığı sorun haline gelmektedir. Mevcut tedavi yaklaşımları hastalığı iyileştirme veya ilerlemesini durdurmaya yönelik olmayıp; hastalığın semptomlarını kontrol altında tutmaya yöneliktir. Ayrıca mevcut ilaçların etkisi sınırlı ve çeşitli yan etki profillerine sahiptir. Tüm bu nedenlerden dolayı daha etkili anti-Alzheimer ajanların geliştirilmesine yönelik çalışmalar yoğun bir şekilde sürdürülmektedir. Hastalığın tedavisi için öne sürülen kolinerjik hipotez kapsamında AChE ve BChE enzim inhibisyonu amaçlanmaktadır. Bu tez çalışmasında ''3(2H)-piridazinon'' yapısına sahip bileşiklerin sentezi ve sitotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Materyal ve Metot: Bu tez çalışmasında 6 yeni bileşiğin sentezi, kolinesteraz aktivitesi ve sitotoksisite değerlendirilmesi yapılmıştır. Bileşiklerin yapısı 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektrumu sonucu elde edilen bilgilerle aydınlatılmıştır. Bileşiklerin Ven endotel hücre hattı (HUVEC) karşı in vitro sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Bulgular: Yapılan kolinesteraz aktivite çalışmaları sonucunda sentezlenen bileşiklerin Ven endotel hücre hattı (HUVEC) hücre hattında IC50 ve Ki değerleri hesaplanmıştır. Sonuç: Sentezlenen tüm bileşiklerin referans ilaca göre daha az toksik olduğu bulunmuştur. Tüm moleküller; özellikle B4 bileşiğinin referans ilaçla kıyaslandığında güçlü inhibisyon profili gösterdiği gözlenmiştir. Anahtar Kelimeler: 3(2H)-piridazinon, AChE, Alzheimer hastalığı, BChE
Synthesis, anticonvulsant and antimicrobial activities of new (Aryl)alkyltriazole oxime ester deiıvatives
Bu çalışmada, oksim ester türevi yeni 10 bileşiğin sentezi yapılmış, bileşiklerin antikonvülsan ve antimikrobiyal aktiviteleri değerlendirilmiştir.Hazırlanan 1-(naftalen-2-il)-2-(triazol-1-il)etanon oksimin çeşitli açil grupları ile sübstitüsyon tepkimesi sonucu oksim ester türevleri elde edilmiştir. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin bazı fiziksel özellikleri ile ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri saptanmıştır. Bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, kütle spektral verileri ve eleman analizleri ile kanıtlanmıştır.Bileşiklerin antikonvülsan aktiviteleri ?National Institutes of Health? (NIH) Antiepileptik İlaç Geliştirme (ADD) programına uygun olarak yapılmış; antikonvülsan aktivite için maksimal elektroşok nöbet (MES) testi, nörolojik bozukluklar için ise rotorod toksisite testi uygulanmıştır. Antikonvülsan tarama testleri uygulanan 10 bileşikten 8'i (Bileşik 2-9) MES testinde aktif bulunmuştur. Sentezlenen bileşiklerin 1-sübstitüe-1H-azol grubu antifungal bileşiklere yapısal benzerliği nedeniyle antimikrobiyal aktiviteleri mikrodilüsyon yöntemi kullanılarak tayin edilmiştir. Bileşiklerde 64-128 µg/ml dozda antifungal aktivite gözlenirken, 128-1024 µg/ml dozda antibakteriyel aktivite gözlenmiştir.
Investigation of the structural similarity of aromatase inhibitors developed for the treatment of breast cancer
Aromatase is a cytochrome P450 enzyme complex that serves a critical role in hormone regulation and various physiological processes by converting androgens into estrogens. In human breast cancer tissue, there is an overexpression of the aromatase enzyme. Aromatase inhibitors (AIs) are employed in the treatment of estrogen-dependent breast cancer in postmenopausal women to block the enzyme aromatase, thus inhibiting estrogen production. Undesirable effects associated with current AIs have necessitated an ongoing search for novel candidates with aromatase-inhibitory properties. This research focuses on the similarity of all known active AIs studied from 2010 to 2022, comprising 250 AI compounds collected from the literature through the Clarivate Analytics database (Web of Science). These compounds are described using various molecular descriptors and fingerprints, and then classified using K-means clustering and hierarchical clustering methods. Hierarchical clustering, in combination with ECFP fingerprints, produced promising results, dividing AI compounds into two main groups: steroidal and non-steroidal. The non-steroidal group is further subdivided into natural and synthetic compound groups. Using the results of ECFP fingerprints hierarchical clustering, we predict the antineoplastic activity of breast cancer via Passonline. Interestingly, we find that the group of natural compounds, all of which are active according to Passonline, is predominantly derived from Thailand. This methodology holds the potential to classify previously identified structures and serves as a valuable tool for evaluating active compounds on a given target.
Ornidazol 250 mg film tablet için ilaç ana dosyasının (CTD) hazırlanması
Bu çalışmada amebisid, bakterisid ve trikomonosit etkili bir nitroimidazol grubu olan ornidazol 250 mg film tablet için uygun formülasyon geliştirilmiş ve pilot ölçekte üretim yapıldıktan sonra tabletin bitmiş ürün analizleri yapılmıştır.Bitmiş ürün ana dosyası olduğu için P bölümü, P bölümünde ise Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgileri içeren 3. modül incelenmiştir.3.2.P Tıbbi Ürün3.2.P.1Tıbbi Ürünün Tanımı ve Kompozisyonu3.2.P.1.1Dozaj formun tanımı3.2.P.1.2Bileşim3.2.P.1.3Ambalaj Şekli3.2.P.2Farmasötik Gelişim3.2.P.2.1Tıbbi Ürün Bileşimi3.2.P.2.1.1Etkin Madde3.2.P.2.1.1.1Etkin Maddenin Polimorfik Yapısı3.2.P.2.1.2Yardımcı Maddeler3.2.P.2.1.2.1Test Ürün ile Referans Ürün Bileşimlerinin Karşılaştırılması3.2.P.2.2Tıbbi Ürün3.2.P.2.2.1Formülasyon Gelişimi3.2.P.2.2.1.1Formülasyonun seçimi3.2.P.2.2.1.2 Test ürünle Referans ürünün Safsızlık (safsızlık) İçeriklerinin Karşılaştırması3.2.P.2.2.1.3 Etkin maddenin çözünürlüğü3.2.P.2.2.1.4 Test ürünle Referans ürünün Çözünme Hızı Profillerininin Karşılaştırması3.2.P.2.2.2Eksez - Doz3.2.P.2.2.3Fizikokimyasal ve Biyolojik Nitelikler3.2.P.2.2.3.1 Çözünme Hızı3.2.P.2.3 Üretim Proses Gelişimi3.2.P.2.4 Kap Kapak Sistemi3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik Özellikler3.2.P.2.6 Geçimlilik3.2.P.3Üretim3.2.P.3.1Üretici / Üreticiler3.2.P.3.2Seri Formülü3.2.P.3.3 Üretim Prosesinin ve Proses Kontrollerinin Tarifi3.2.P.3.3.1Üretim yöntemi3.2.P.3.3.2Akış şeması3.2.P.3.3.3Inproses kontroller3.2.P.3.4Kritik Basamakların ve Ara Maddelerin Kontrolleri3.2.P.3.4.1Toz Karıştırma3.2.P.3.4.2............. mg ??.. Tablet3.2.P.3.4.3................. mg Toz Karışım ve ?? Tablet Analitik Yöntemleri3.2.P.3.5 Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirme3.2.P.4Yardımcı maddelerin kontrolü3.2.P.4.1Spesifikasyonlar3.2.P.4.1.1 Farmakopede tanımlanan yardımcı maddeler3.2.P.4.1.2 Farmakopede tanımlanmayan yardımcı maddeler3.2.P.4.2Analitik Prosedürler3.2.P.4.2.1Analitik Prosedürün Özeti3.2.P.4.2.1.1 Avrupa Farmakopesi ................. Monografı3.2.P.4.2.1.2Kaplama Materyali Analitik Prosedürü3.2.P.4.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.4.4Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.4.5Beşeri veya Hayvan Kaynaklı Yardımcı Maddeler3.2.P.4.6Yeni Yardımcı Maddeler3.2.P.5Tıbbi Ürünün Kontrolü3.2.P.5.1Spesifikasyon/ Spesifikasyonlar3.2.P.5.2Analitik Prosedürler3.2.P.5.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.5.3.1Miktar Tayini Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.2Çözünme Hızı Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.3İlgili Bileşikler Analitik Yöntem Validasyonu3.2.P.5.4Seri Analizleri3.2.P.5.5Safsızlıkların Karakterizasyonu3.2.P.5,6Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.6Referans Standartlar veya Materyaller3.2.P.7Kap Kapak Sistemi3.2.P.7.1Spesifikasyon3.2.P.7.2Analitik Prosedürler3.2.P.8Stabilite3.2.P.8.1Stabilite Özeti ve Sonuç3.2.P.8.1.1Stabilite Şartları3.2.P.8.1.1.1Uzun Süreli Stabilite3.2.P.8.1.1.2Hızlandırılmış Stabilite3.2.P.8.1.1.3Test Edilen Parametreler3.2.P.8.1.1.4Test Yöntemleri3.2.P.8.1.2Sonuç3.2.P.8.2Onay Sonrası Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhüdü3.2.P.8.3Stabilite VerileriSonuç olarak tüm yukarıda bahsedilen maddeler için gerekli testler ve açıklamalar yöntem validasyonlarıyla birlikte ICH'e göre yapılmıştır. Bu bileşiğe ait modül 3, P bölümü tez kapsamında hazırlanmıştır.Anahtar sözcükler: CTD, Ornidazol, Bitmiş ürün ilaç ana dosyası, Modül 3.
Diarilpirazol türevi bileşiklerin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması üzerinde çalışmalar
Dünya genelinde birçok araştırmacı, kanser hücrelerine karşı seçici, daha az yan etkili ve daha iyi bir yaşam kalitesi sunan tedavi seçenekleri için çalışmaya devam etmektedir. Son yıllarda pirazol türevlerinin antikanser aktivitesine dair birçok çalışma mevcuttur. Bu türevlerden bazılarının hücre bölünmesinde rol alan birçok farklı tipte enzimi inhibe ederek antilösemik, antitümör ve antiproliferatif etki gösterdiği bilinmektedir. Antikanser etkili yeni molekül bulma çalışmalarında farklı kimyasal yapıda birçok bileşiğe rastlanmaktadır. Geliştirilen bileşiklerin farmakoforik özelliklerinin belirlenmesi ve bu çalışma sonuçlarından faydalanarak etkin bileşiklerin tasarlanabilmesi için yapı aktivite ilişkilerinin ortaya konması önem taşımaktadır. Bu amaçla tasarladığımız tez çalışmamızda pirazol halkasının 1. ve 5. konumlarına, sırasıyla kinolin ve fenil halkaları getirilerek 3. konumunda karboksilik asit taşıyan pirazol türevi (5-(4-metilfenil)-1-kinolin-2-il-1H-pirazol-3-karboksilik asit (Bileşik 2)) ana yapısından hareketle piperazin/piridin amit türevleri sentezlenmiş ve farklı kanser hücrelerine karşı MTT ve sulforodamin B yöntemi ile antikanser aktiviteleri değerlendirilmiştir. MTT testinin sonuçları değerlendirildiğinde BRP51, BRP65 ve bileşikler 3, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14 ve 15?te kayda değer sitotoksik aktiviteye ulaşılmıştır. Bununla beraber bileşik 3, 4 ve 12 çalışılan tüm kanser hücrelerinde en iyi aktiviteyi göstermiştir. Sulforodamin B testi ile hesaplanan IC50 değerlerine göre bileşik 3, 10 ve 12 en yüksek aktiviteye sahiptir. Anahtar kelimeler: Pirazol, kinolin, antikanser aktivite, MTT testi, sülforodamin B testi
Yeni 2,6-disübstitüe-3(2h)-piridazinon türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Çalışmamızda 6-(4-sübstitüefenil)piridazin-3(2H)-on halkasının 2. konumunda 4-sübstitüefenilpiperazinoetil yapısı taşıyan oniki yeni bileşik sentez edildi ve yapıları 1H-NMR, Mass ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin analjezik ve antienflamatuvar etkileri sırasıyla p-benzokinon ile oluşturulan kıvranma testi ve karagenin ile olusturulan pençe ödemi testi ile in vivo olarak değerlendirildi.Sentez edilen bileşikler arasında; 6, 7, 10 ve 11 analjezik ve antienflamatuvar aktiviteye sahip bileşiklerdir.Elde edilen sonuçlar göz önüne alındığında, bileşik 10 ve 11'in deney hayvanlarında gastrik ülser oluşumuna neden olmaksızın en yüksek analjezik ve antienflamatuvar etkinliğe sahip oldukları belirlenmiştir
Yeni diarilpirazol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
ÖZETNon-steroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAEİ) ağrı ve enflamasyonun tedavisinde en yaygın olarak kullanılan terapötik ajanlardır. Etkin bir antienflamatuvar tedaviye ihtiyacı olan ve aynı zamanda mide kanaması ve/veya kardiyovasküler tromboz riski bulunan hastalarda selektif COX-2 inhibitörlerinin bir antiplatelet ajanla (ör,tromboksan sentaz (TxSI) enzim inhibitörleri) beraber kullanılması tavsiye edilmektedir. Bu sebeple, enflamasyon tedavisinde COX-2 inhibitörü ve antiplatelet bileşiklerin ayrı ayrı tek olarak kullanılmasına kıyasla, bu iki farmakolojik etkiyi gösterebilecek bileşiklerin geliştirilmesi uygun bir yaklaşım olarak belirlenmiştir. Bu amaçla, diarilpirazol ana yapısına bağlı kalarak, yirmi yedi adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin olası COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri, EIA-COX inhibitör tarama yöntemi (Cayman Chemical) ile incelenmiştir. İnsan PRP hücrelerinde antiplatelet inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Sentezlenen yirmi yedi bileşiğin COX ve antiplatelet inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(piridin-3-il-metil)akrilamit (5n), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamit (5p), (2E)-3-{1-[4-(Metansülfonil)fenil]-3-piridin-3-il-1H-pirazol-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamit (5s), (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(piridin-2-il-metil)akrilamit (10d) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-2-il-etil)akrilamitin (10g) 100 µM konsantrasyonda, AA ile indüklenen platelet agregasyonunu sırasıyla %89, %90, %100, %100, %100 oranlarında inhibe ettiği ve COX-2 enzimlerine karşı %58, %66, %66, %43, %49 oranlarında potent inhibitör etkiye sahip oldukları belirtilmiştir. Ayrıca bileşik (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-3-il-etil)akrilamit (10h) ve (2E)-3-(1-Fenil-3-piridin-4-il-1H-pirazol-4-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)akrilamitin (10i) COX enzimini inhibe etmeksizin AA ile indüklenen platelet agregasyonunu %93 ve %71 oranlarında inhibe ettiği belirlenmiştir. Tez çalışmamız kapsamında elde ettiğimiz bu sonuçlar daha ileri çalışmaların temelini oluşturacaktır.
Ülkemizde pazarlanan naproksen sodyum etkin maddesinin ürün ana dosyasının (DMF) hazırlanması
Bu çalışmada amaç ilaç ruhsat başvurusunda gerekli olan Ürün Ana Dosyasını (DMF) hazırlamaktı. Bu amaç için ülkemizde pazarlanan Çin menşeli naproksen sodyum etkin maddesi seçildi.Öncelikle, İnfrared spektroskopisi, Nükleer Manyetik Rezonans Spektroskopisi, Ultraviyole Spektroskopisi, Kütle Spekroskopisi, Diferansiyel Taramalı Kalorimetre, X-Işını Kırınımı, Termogravimetrik Analiz ve Elementel Analiz yöntemleri uygulanarak etkin madenin yapısı tayin edildi.Sonra, yüksek basınçlı sıvı kromatografisi, gaz kromatografisi ve atomik absorpsiyon yöntemleriyle de etkin madde içerisindeki organik ve inorganik safsızlıklarla kalıntı solventlerin tayini yapıldı.Ayrıca, Avrupa ve Amerikan farmakopesinde ilgili etkin madde monografında yer alan deneyler yapılarak aktif maddenin farmakopeye göre uygunluğunun tespiti yapıldı.Son olarak ICH'in yeni ilaç maddeleri ve ürünlerinde stabilite testi kılavuzuna uygun olarak etken madde ile stabilite çalışmaları yapıldı.Yapılan çalışmalar sonucunda etkin maddenin yapısının naproksen sodyum ile aynı olduğu ve etkin maddenin Avrupa ve Amerikan farmakopesindeki naproksen sodyum monografındaki özellikleri taşıdığı görüldü. Böylelikle de etkin maddenin müstahzar ilaç yapımında herhangi bir sorun oluşmadan kullanılabileceği de kanıtlanmıştır.Anahtar Kelimeler: Ürün Ana Dosyası, Naproksen sodyum, Analiz, Farmakope
Flukonazolun farmasötik katı formlarında 1h-nmr spektroskopisi yöntemi ile miktar tayini ve diğer yöntemlerle karşılaştırılması
Türkiye'de flukonazol etken maddesini içeren ve başta Candida Albicans enfeksiyonları olmak üzere mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan ilaçlarda flukonazol miktarlarının tayini için farklı analiz yöntemleri uygulanmıştır.Bu çalışmada, flukonazolun miktar tayini için 1H-NMR, HPLC ve UV yöntemleri olmak üzere üç yöntem kullanılmış ve bu yöntemler laboratuvardaki standart flukonazol numunelerine ve flukonazolun beş ayrı ticari formuna uygulanmıştır.Üç ayrı yöntemin sonuçları istatistiksel olarak değerlendirilmiş ve kendi aralarında çabukluk, kolay uygulanabilirlik ve ekonomik yönden üstünlük kriterlerine göre karşılaştırılmıştır.
5-lipoksijenaz inhibitörlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar
ÖZETLT'ler birçok hastalıkta proenflamatuvar etkileri nedeniyle önemli rol oynayan lipit medyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk adımı, 5-LO enzimi tarafından katalizlenen AA'nın, 5-HPETE ve daha sonra LTA4'e dönüşümüdür. Ayrıca LT ürünlerinin oluşumunda FLAP'ın, AA'nın 5-LO'ya transferinde rolü olduğu gözlemlenmiştir. Bu yüzden, LT biyosentezinin inhibisyonu, ya doğrudan 5-LO enzim inhibisyonu ya da FLAP proteininin inhibisyonu ile dolaylı olarak mümkündür. Yakın zamanda 5-LO kristal yapısının aydınlatılması, enflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi hastalıkların ?antilökotrien tedavide? değeri olabilecek, LT biyosentezini erken basamakta engelleyen yeni 5-LO inhibitörlerinin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla, izoksazol ana yapısına bağlı kalarak, lineer izoksazol, 4,5-diaril-3-metilizoksazol ve 4,5-diaril-3-karboksilikasitizoksazol yapılarında toplamda yirmi dokuz adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Test edilen bileşiklerin LT biyosentez inhibitör etkileri değerlendirildiğinde lineer izoksazol türevlerinden ter-bütil 4-[({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)amino]piperidin-1-karboksilat (7e), LT biyosentezini 1.5 µM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında,1-({5-[4-(benziloksi)fenil] izoksazol-3-il}metil)-4-(2-furoil)piperazin (7d) için LT biyosentezi inhibisyonu için IC50 değeri 5 µM, 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}metil)-4-[4-(triflorometil)benzil]piperazin (7a) ve 1-({5-[4-(benziloksi)fenil]izoksazol-3-il}karbonil)-4-(4-ter-bütilbenzil)piperazin (8) bileşikleri için IC50 değerleri 8 µM olarak bulunmuştur. Karboksilik asit türevlerine ait sonuçlara bakıldığında ise izoksazol halkasının 5'inci konumundaki fenil halkasında 2-CH3 taşıyan türevlerin 10 µM konsantrasyonda en aktif türevler olduğu görülmüş ve bu sonuçlar doğrultusunda ileri çalışmalar yapılması planlanmaktadır.
Diarilpirazol türevi bileşiklerin sentezi ve antiplatelet etkilerinin incelenmesi üzerinde çalışmalar
Dünyadaki en yaygın ölüm nedenlerinden biri koroner arteriyel trombozun neden olduğu akut miyokardiyal enfarktüstür (MI). Arteriyel trombozun oluşmasında ise plateletler (trombositler) önemli rol oynamaktadır. Plateletlerin endotel hasarını takiben adezyona uğrayıp aşırı aktivasyonları sonucu agrege olmaları hasarlı damarda pıhtı oluşumuna neden olarak vasküler tıkanıklığa yol açmaktadır. Plateletlerin özellikle koroner ve serebral arter tıkanmalarda rol aldığı bilinmektedir. Bu sebeple, platelet agregasyonunu engelleyen tedaviler aterotromboza bağlı gelişen akut koroner sendrom, MI ve felç vakalarının önlenmesinde ve tedavisinde çok önemlidir. Klinikte güncel antiplatelet tedavide en yaygın kullanılan ilaçlar aspirin, ADP P2Y12 reseptör antagonisti tiyenopiridin türevleri (örn; klopidogrel), ?IIbß3 integrin (GPIIb/IIIa) antagonistleri (örn; tirofiban) ve fosfodiesteraz inhibitörleri dipiridamol ve silostazoldur.Antiplatelet etkili yeni molekül bulma çalışmalarında farklı kimyasal yapıda birçok bileşiğe rastlanmaktadır. Bununla beraber bu bileşiklerin yapısal özellikleri ile antiplatelet etkileri arasındaki ilişkiyi gösteren yapı-aktivite çalışması sınırlı sayıdadır. Bu sebeple, geliştirilen bileşiklerin farmakoforik özelliklerinin belirlenmesi ve bu çalışma sonuçlarından faydalanarak etkin inhibitörlerin tasarlanabilmesi için önem taşımaktadır. Bu amaçla başlattığımız tez çalışmalarımızda 5-(4-klorofenil)-1-(6-metoksipiridazin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilik asit (Bileşik 2) ana yapısından hareketle bir seri ester ve amit türevi bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin araşidonik asitle indüklenen platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkileri 100 µM tek dozda test edilmiş ve agregasyonu %96-100 oranında inhibe ettikleri bulunmuştur. Bileşiklerden sadece Bileşik 9 kollajen ile indüklelen platelet agregasyonuna karşı test edilmiş ve % 67 oranında inhibitör etkisi tespit edilmiştir. Bu verilerin ışığında, bu tez çalışmasında seçilen ana yapının antiplatelet etki için uygunluğu kanıtlanmış ve bu yapı üzerinde yapı-aktivite çalışmaları için daha ileri çalışmaların gerekliliği ortaya konmuştur.
Yeni indol türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Yapılan bu çalışmada, yeni 2 adet 4-Benzil/fenil-2-[(1-metil-1-H-indol-2-il)karbonil]hidrazin karbotiyoamit, 2 adet 4-Benzil/fenil-3-[(1-metil-1-H-indol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiyon ve 16 adet 2-[4-Benzil/fenil-5-(sübstitüe-benziltiyo)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1H-indol türevi bileşik sentezlenmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları, IR, HRMS, 1H-NMR spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapıları ve fiziksel özellikleri Tablo 2'de verilmiştir.4-Benzil/fenil-3-[(1-metil-1-H-indol-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-tiyon ve 2-[4-Benzil/fenil-5-(sübstitüe-benziltiyo)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1-metil-1H-indol türevlerinin antimikrobiyal aktiviteleri araştırılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktivite tayini Mikrobroth dilüsyon metodu kullanılarak belirlenmiştir. Elde edilen sonuçlar doğrultusunda, bileşiklerin Gentamisin ve Flukonazol ile karşılaştırıldığında aktivite göstermediği gözlenmiştir. Sentezlenen bileşikler kendi içerisinde değerlendirildiğinde ise Bileşik 15'in test edilen tüm mikroorganizmalara karşı etkinlik gösterdiği belirlenmiştir.
Bazı 3(2H)-Piridazinon ve 1(2H)-Fitalazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin incelenmesi
Çalışmamızda 3(2H)-piridazinon ve 1(2H)-fitalazinon halkalarının 2. konumunlarında N'-(4-sübstitüefenil-1,3-tiyazol-2-il)asetohidrazit yapısı taşıyan oniki yeni bileşiğin sentezi yapıldı ve yapıları 1H-NMR, IR, Mass ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri çeşitli Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteri türlerine, funguslara ve M. Tuberculosis H37Rv' e karşı değerlendirildi.Elde edilen sonuçlar göz önüne alındığında, genel olarak bileşiklerin M. Tuberculosis'e, onun izolatına ve funguslara karşı Gram bakterilere oranla daha etkili olduklarını söyleyebiliriz.Ayrıca 1(2H)-fitalazinon türevi bileşik 7 ve 8'in 8 mikrogram/ml'lik MİK değeri ile M. Tuberculosis izolatına karşı en etkili bileşikler oldukları tespit edilmiştir.Anahtar Kelimeler: 3(2H)-piridazinon, 1(2H)-fitalazinon, tiyazol, antimikrobiyal aktivite.
Yeni benzimidazol türevlerinin sentezi ve lökotrien biyosentez inhibitörü etkilerinin incelenmesi üzerine yapılan çalışmalar
LT'ler kardiyovasküler ve alerjik hastalıkların patofizyolojisinde önemli rol oynayan mediyatörlerdir. LT biyosentezinin ilk aşamasında integral membran proteini FLAP, hem AA için hem de 5-LO için bağlanma noktası görevi görür. Yakın zamanda aydınlatılan FLAP x-ray kristal yapısı, LT biyosentezini inhibe eden yeni moleküllerin geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Bu amaçla, benzimidazol ana yapısına bağlı kalarak, otuz iki adet bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve bu bileşiklerin insan PMNL hücrelerinde LT biyosentezi inhibisyon etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin yapıları spektral ve elementel analiz verileriyle kanıtlanmıştır.Elde edilen otuz iki bileşiğin LT biyosentez inhibisyonu etkileri değerlendirildiğinde, 1-(2-klorobenzil)-2-(1-(4-izobütilfenil)etil)-5-metoksi-1H-benzimidazol (6e), LT biyosentezini 0.12 µM IC50 değerinde inhibe ederek en etkili türev olarak bulunmuştur. Bunun yanında, 1-(2-klorobenzil)-2-[1-(4-izobütilfenil)-etil]-1H-benzimidazol-5-ol (7e) ve 1-(2-klorobenzil)-2-[1-(4-izobütilfenil)etil]-5-(piridin-2-il-metoksi)-1H benzimidazol (9e) için LT biyosentezi inhibisyonu IC50 değerleri sırasıyla 0.19 µM ve 0.18 µM olarak hesaplanmıştır. Moleküler modelleme çalışmaları ile seçilen bileşiklerin FLAP aktif bölgesiyle etkileşimleri incelenmiş daha ileri araştırmalar için ipuçları elde edilmiştir.
Yeni aminoglikosit antibiyotiklerin NMR analizi ve amber ile tasarimi
The pH dependence on the solution structure of neamine was determined by NMRand AMBER Molecular Dynamics methods at pD=3.3, pD=6.5, and pD=7.4 at25oC in D2O. Unlike neamine structures at pD=3.3 and 6.5, which essentiallyshowed only one conformer, slowly exchaning primary, P-state, and secondary, Sstate,neamine conformers populated at ~80% and ~20%, respectively, weredetected on the NMR time scale at pD=7.4 with kinetic constants kon(P->S)=1.9771sec-1 and koff(S->P)=1.1319 sec-1. A tertiary, T state, neamine species populated at~3% was also detected by NMR at pD=~7.4. The pKa values determined arepKa1=6.44±0.13 for N3 of ring-II, pKa2=7.23±0.09 for N2? of ring-I,pKa3=7.77±0.19 for N1 of ring-II, and pKa4=8.08±0.15 for N6? of ring-I. Ring-Iand ring-II of the P-state neamine and ring-I of the S-/T-state neamine possess 4C1chair conformation between pD=3.3 and pD=7.4. In contrast, ring-II of the S-/Tstateneamine adopts 6rH1 half-chair conformation. The P- and S-states of neamineadopt a negative syn- ? glycosidic geometry. The exocyclic aminomethyl group ofring-I adopts the gt exocyclic rotamer around physiological pHs while the ggexocyclic rotamer predominates in acidic solutions (pH<4.5). The P-state neamineexist in tetra-/tri-/di-protonated states between pD=4.5 and pD=7.4 while the S-/Tstateneamine exists only in di-protonated state around physiological pDs. Theexistance of the S-/T-state neamine may facilitate binding of neamine-likeaminoglycosides by favorable entropy of binding to the A-site of 16S rRNA.Novel aminoglycoside compounds resembling the S-/T-state neamine areproposed here to evade bacterial resistance, decrease toxicity, and increasespecificity and affinity.
6-(sübstitüe üre/tiyoüre)-3-metil-2-okso-3h-benzoksazol türevlerinin sentezi antibakteriyel ve antifungal aktivitelerinin incelenmesi
Tez kapsamında, 3-metil-2-okso-3H-benzoksazol halkasının 6. konumunda üre ve tiyoüre grupları taşıyan 14 bileşik sentez edildi ve yapıları 1H-NMR, Mass ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri çeşitli Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteri türlerine, funguslara ve M. Tuberculosis H37Rv' e karşı değerlendirildi.6-Amino-3-metil-2-okso-3H-benzoksazolun izosiyanat ve izotiyosiyanat türevleri ile tepkimesinden elde edilen üre ve tiyoüre türevlerinin genellikle E. coli ATCC 35218, E. faecalis ve funguslara karşı etkili oldukları bulunmuştur.Sentezlenen bileşikler arasında; E. coli ATCC 35218'e karşı en iyi antibakteriyel aktiviteyi 32 µg/ml'lik MİK değerleri ile bileşik 1, 2, 3, 6 ve 14 göstermiştir. Ayrıca bileşik 2'nin 16 µg/ml'lik MİK değeri ile E. faecalis'e karşı en etkili olduğu tespit edilmiştir.
Bazı 5-kloro-6-sübstitüe-3-metil-2-okso-3h-benzoksazol türevlerinin sentezi antibakteriyel ve antifungal etkileri üzerinde çalışmalar
Tez kapsamında, 5-kloro-3-metil-2-okso-3H-benzoksazol halkasının 6. konumunda üre ve tiyoüre türevleri taşıyan dokuz yeni bileşik sentez edildi ve yapıları 1H-NMR, Mass ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri çeşitli Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteri türlerine, funguslara ve M. Tuberculosis H37Rv' e karşı değerlendirildi.6-amino-5-kloro-3-metil-2-okso-3H-benzoksazolün izosiyanat türevleri ile tepkimesinden elde edilen üre türevlerinin genellikle E. coli ATCC 351218, E. faecalis ve funguslara karşı etkili olduğunu, fakat 6-amino-5-kloro-3-metil-2-okso-3H-benzoksazolun izotiyosiyanat türevleri ile tepkimesinden elde edilen tiyoüre türevlerinin ise E. coli ATCC 351218 ve funguslara karşı daha etkili olduğu bulunmuştur.Sentezlenen bileşikler arasında; E. coli ATCC 351218'e karşı en iyi antibakteriyel aktiviteyi 32 µg/ml'lik MİK değerleri ile Bileşik 1, 2, 4, 6 ve 9 göstermiştir. Ayrıca Bileşik 1 ve 3'ün 16 µg/ml'lik MİK değerleri ile E. faecalis'e karşı en etkili türevler oldukları tespit edilmiştir.
3-metil-6-sübstitüe-benzotiyazol türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
Tez kapsamında, 3-metil-2-okso-3H-benzotiyazol halkasının 6. konumunda üre (bileşik 1-8) ve tiyoüre (bileşik 9-16) yapılarını taşıyan onaltı yeni bileşik sentez edildi ve yapıları elementel analiz ve IR, 1H-NMR, Mass ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Sentezlenen bileşiklerin in vitro antibakteriyel, antifungal ve antimikobakteriyel etkileri mikrodilüsyon yöntemi ve mikroplaka yöntemi kullanılarak değerlendirildi.6-Amino-3-metil-2-okso-3H-benzotiyazolün izosiyanat ve izotiyosiyanat türevleri ile tepkimesinden elde edilen üre ve tiyoüre türevlerinin genellikle E. coli ATCC 35218, E. faecalis ve C. albicans karşı daha etkili olduğu bulunmuştur.Sentezlenen bileşikler arasında; E. Coli' ye karşı en iyi antibakteriyel aktiviteyi 32 µg/ml'lik MİK değerleri ile bileşik 3, 4, 5, 8, 13 ve 16 göstermiştir. Ayrıca bileşik 14'ün 16 µg/ml'lik MİK değeri ile E. coli ATCC 35218'e karşı en etkili olduğu tespit edilmiştir.Sentezlenen bileşiklerden, bileşik 2, 14 ve 15'in M.tuberculosis'e karşı MİK değeri 64 µg/ml tespit edilmiştir.
Timolol maleat ve dorzolamid HCl içeren oftalmik çözeltilerin nitel ve nicel tayin çalışmaları
Timolol Maleat-Dorzolamid HCl ikili kombinasyonu günümüzde glokom tedavisinde kullanılmaktadır.Bu çalışmada, bu ikili kombinasyonun nitel ve nicel tayin çalışmaları; UV Spektrskopisi, Yüksek Basınçlı Sıvı Kromatografisi (YBSK) ve İnce Tabaka Kromatografisi (İTK) yöntemleri kullanılarak yapılmıştır.Yapılan spektroskopik çalışmalarda absorbans oranları yöntemi, Vierordt yöntemi ve doğrudan spektrofotometrik miktar tayini yöntemi kullanılmıştır.Absorbans oranları yönteminde çalışılan ikili kombinasyondaki etken maddelerin kendilerine özgü maksimum absorbsiyon noktasındaki absorbans değerlerinin izobestik (kesişim) noktasında ölçülen absorbans değerine oranından yararlanılarak regresyon denklemleri oluşturulmuştur. Timolol maleat- dorzolamid HCl ikili kombinasyonunda dalga boyu (?max) olarak sırası ile 292 ve 252 nm, izobestik nokta olarak ise 226 ve 272,5 nm'den yararlanılmıştır. Doğrudan spektrofotometrik yöntemle yapılan çalışmalarda TML için 292 nm, DRZ için 252 nm'den yararlanılmıştır.YBSK ile yapılan çalışmalarda internal standart yöntemi kullanılmış ve internal standart olarak hidroklorotiyazid seçilmiştir. Etken madde/internal standart madde oranlarından yararlanılarak her iki etken madde için ayrı ayrı regresyon denklemleri oluşturulmuş ve bu denklemlerden yararlanılarak piyasa örneklerinin nicel tayinleri gerçekleştirilmiştir.Bu tez çalışmasında modifiye edilerek uygulanan İTK+Spektrofotometri yöntemi nicel tayinler için kullanılmıştır.Uygulanan üç yöntemden elde edilen sonuçlar karşılaştırılmış ve yöntemlerin timolol maleat-dorzolamid HCl ikili kombinasyonu üzerindeki uygulamalarının avantaj ve dezavantajları belirlenmiştir.Uygulanan yöntemlerin Student (t) test ve Fisher (F) testiyle karşılaştırmaları yapılmış, bulunan sonuçların istatistiksel olarak anlamlı olmadığı gösterilmiştir.Önerilen üç farklı yöntemin uygulamasında, TML-DRZ kombinasyonlarında kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir ve kabul limitleri içinde sonuçlar elde edilmiştir.Anahtar Kelimeler: Timolol maleat, Dorzolamid HCl, Spektroskopik metotlar, YBSK, İTK, Piyasa örnekleri
Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Yapılan bu çalışmada 12 adet yeni 2-[[4-(Sübstitüe-fenil/benzil)-1-piperazinil]metil]-6-(4-metilfenil/fenil)-3(2H)-piridazinon türevi bileşik sentezlenmiştir.Sentezi yapılan bileşiklerin, yapıları elementel analiz, IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin COX-1 ve COX-2 enzimi üzerine inhibitör etkilerinin tayini COX-1 ve COX-2 in-vitro Peroksidaz Ölçüm Yöntemi kullanılarak yapılmıştır. COX-1 referans inhibitörü olarak SC-560 kullanılırken COX-2 referans inhibitörü olarak NS-398 kullanılmıştır. Bileşik 4'ün hem COX-1 hem de COX-2 inhibisyonu gösterdiği, bileşik 1, 6, 7 ve 9'un sadece COX-1 inhibisyonu gösterdiği, ancak, bileşik 3, 11 ve 12'nin ise sadece COX-2 inhibisyonu gösterdiği belirlenmiştir. Bileşik 2, 5, 8 ve 10'un ise anlamlı COX-1 veya COX-2 inhibisyon değerleri vermediği gözlenmiştir.Anahtar Kelimeler: 3(2H)-Piridazinon, Mannich bazları, Siklooksijenaz enzimleri
Piridazinon türevi antiplatelet etkili olabilecek bileşiklerin sentezi ve aktivitelerinin incelenmesi
Çalışmamızda, 2- ? 6-fenil-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit, 2- ? 6-(4-metilfenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit, 2- ? 6-(4-klorofenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit ve 2- ? 6-(4-nitrofenil)-3(2H)-piridazinon-2-il ? etanamit türevleri ile etil 2-(6-(4-nitrofenil)-piridazin-3(2H)-on-2-il) asetat ve 2-(6-(4-nitrofenil)-piridazin-3(2H)-on-2-il)asetik asit bileşikleri olmak üzere yirmi altı yeni bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşiklerin kimyasal yapıları Tablo-5'de gösterilmiştirSentezi yapılan bileşiklerin yapıları elementel analiz ve IR, 1H-NMR spektral sonuçları ile kanıtlanmıştırBileşiklerin antiplatelet etkisi aspirin referans alınarak türbidemetrik esaslı agregometre yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Literatür verilerine göre antiplatelet etki göstereceği düşünülerek tasarlanan bileşiklerin antiplatelet etkinlik tayinlerinde bu aktivite görülmemiş ve daha sonrasında yapılan araştırmalar sonucunda bulunan PASS programına veriler girildiğinde biyolojik sonuçlarla uyumlu sonuçlar alınmıştır.Biyolojik testler ile antiplatelet etki göstermediği belirlenen bileşiklerin, PASS programından elde edilen verilere göre, multiple skleroz tedavisinde kullanımıyla ilgili olarak araştırılmalarının uygun olacağı değerlendirilmiştir.
6-(4-(sübstitüefenil)piperazin)-3(2h)pridazinon-2-il morfolinoasetamid türevlerinin sentezi, analjezik ve antiinflamatuvar aktivitelerinin araştırılması
Sunulan bu tezde 6-[4-(sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit (Va-f) türevi yeni bileşikler sentezlenmiş ve analjezik ve antiinflamatuar aktiviteleri değerlendirilmiştir. Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin yapıları ve fizikokimyasal verileri Tablo 4 de verilmiştir.6-[4-(Sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid (Va-f) türevlerinin analjezik aktivite tayinlerinde fenilbenzokinon ile indüklenen kıvranma testi (PBQ testi) ve antiinflamatuar aktivite tayinlerinde ise karagenin tarafından indüklenen pençe ödemi testi (CPE testi) uygulanmıştır. Analjezik aktivite tayinlerinde asetilsalisilik asit (ASA), antiinflamatuar aktivite tayinlerinde ise indometazin standart bileşikler olarak kullanılmıştır. Bileşiklerin analjezik ve antiinflamatuar aktivite sonuçları Tablo 5 ve Tablo 6 da verilmiştir. 6-[4-(2-Florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit Vd asetilsalisilik asitten (ASA) daha fazla analjezik aktivite göstermiştir. Vd aynı zamanda indometazine yakın antiinflamatuar aktivite göstermiştir. Bileşiklerin yan etkileri mide mukozası üzerinde değerlendirilmiştir. Bileşiklerin hiçbirisi mide ülseri oluşturma etkisi göstermemiştir.Bundan başka 6-[4-(4-florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid Ve ve 6-[4-(3-triflorometilfenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamid Vf türevleri dikkat çekici analjezik ve antiinflamatuar aktiviteler göstermişlerdir. Bir çok analjezik ve antiinflamatuar etkili ilacın ülser yapıcı etkileri olduğu iyi bilinmektedir. Analjezik ve antiinflamatuar aktivite tayinlerinde standart madde olarak kullandığımız ASA ve indometazin de testlerde belirgin ülser yapıcı yan etki göstermişlerdir. 6-[4-(2-Florofenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit Vd türevi aspirinden daha aktif ve indometasin kadar da aktif olmasına rağmen mide ülseri yapıcı etkisi bulunmamaktadır.6-[4-(Sübstitüefenil)piperazin]-3(2H)piridazinon-2-il morfolinoasetamit (Va-f) türevlerinin farmakolojik aktivite sonuçları 3(2H)-pyridazinon halkasının 6. konumunda bulunan arilpiperazin grubunun analjezik ve antiinflamatuar aktiviteyi etkilediğini göstermektedir.Anahtar Kelimeler: 3(2H)-piridazinon, aril piperazin, morfolinoasetamit, analjezik aktivite, antiinflamatuar aktivite
6-benzoil-2-okso-3h-benzotiyazolinin mannich bazları ve aktivite çalışmaları
Yaptığımız çalışmada 6-benzoil-2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasına sahip 9 tane Mannich bazı sentezlenmiş ve sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri araştırılmıştır.Mannich bazlarının yüksek antibakteriyal etkinlik gösterdikleri bilinmektedir. Bunun yanı sıra 2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasının da antibakteriyal, antiinflamatuvar, antifungal gibi birçok biyolojik etkinliğe sahip olduğu literatür kayıtlarında mevcuttur. Verilen bilgiler ışığında uygun amin türevleri kullanılarak 6-benzoil-2-okso-(3H)-benzotiyazolin halkasının Mannich bazları sentezlenmiştir.Bileşiklerin kimyasal yapıları IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılarak, elementel analiz verileri ile desteklenmiştir.Sentezlenen bileşiklerin, in vitro antibakteriyal ve antimikobakteriyal aktiviteleri in vitro antimikrobiyal duyarılık testleri kullanılarak araştırılmıştır.Sonuç olarak sentezlenen bileşikler arasında M.tuberculosis'e karşı 64 µg/ml MİK değerinde en yüksek antimikobakteriyal aktiviteyi bileşik 1, bileşik 2, bileşik 8 ve bileşik 9'un gösterdiği tespit edilmiştir.Anahtar Kelimeler: 2-okso-(3H)-benzotiyazolin, Mannich bazları, antibakteriyal, antimikobakteriyal etkinlik
Parasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrin hidroklorür ve klorfeniramin maleatın Yüksek Performanslı Sıvı Kromatografisi (YPSK) yöntemi ile eşzamanlı miktar tayini
Bu çalışmada parasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrinhidroklorür ve klorfeniramin maleatın piyasa müstahzarlarınauygulanabilecek hızlı, duyarlı ve ekonomik bir YPSK yöntemiyle eşzamanlımiktar tayini yöntemi geliştirilmiştir.Tabletteki etkin maddeler bölüm 3. 5. 4'te anlatıldığı gibiorganik faza alınmış, YPSK ve PDA dedektörü kullanılarak 265 nm'demiktar tayinleri yapılmıştır. Analizde Agilent Zorbax SB-CN; 150 mm x 4.6mm, 5 ?m kolonu 22 °C'de kullanılmıştır. Enjeksiyon hacmi olarak 10 ?Lbelirlenmiştir. Hareketli faz bileşenleri asetonitril 85:15 fosfat tamponu (pH4.00) ve akış hızı 1.5 mL/dk olarak ayarlanmış olup toplam analiz süresi3.34 dakika sürmüştür. Standart maddelerle yapılan çalışmalardaparasetamol için 0.02-0.12 mg/mL, oksolamin sitrat için 0.008-0.048mg/mL, fenilefrin hidroklorür için 0.0004-0.0024 mg/mL ve klorfeniraminmaleat için 0.00016-0.00096 mg/mL konsantrasyon aralıklarındadoğrusallık ve sırasıyla aşağıdaki doğruluk ve kesinlik değerleri (%BSS)elde edilmiştir (Tablo 25);Tablo 25. Doğruluk ve kesinlik çalı?ması sonuçlarıSonuçlarParasetamolOksolaminsitratFenilefrinhidroklorürKlorfeniraminmaleatDoğruluk 99.99 100.20 100.56 99.60Kesinlik(% BSS)0.12 0.18 0.36 0.59Miktar tayini yönteminin uygunluğu belirlendikten sonra USPXXIX kurallarına göre valide edilmiştir. Validasyon sırasında kesinlik,seçicilik, doğrusallık ve geri kazanım - doğruluk parametreleri belirlenmişve değerlendirilmiştir. Yüksek orandaki geri kazanım, yöntemin, ilaçların97formülasyonunda kullanılan katkı maddelerinden etkilenmediğinigöstermektedir.Geliştirilen yöntem hammadde veya farmasötik formdakiparasetamol, oksolamin sitrat, fenilefrin hidroklorür ve klorfeniramin maleatetkin maddelerinin aynı anda tayini için geliştirilmiş hızlı, basit, duyarlı veyüksek doğrulukta bir yöntem olduğu için teşhis ve miktar tayini analitikçalışmalarında kullanılabilir.Anahtar kelimeler: Parasetamol, Oksolamin sitrat, Fenilefrin hidroklorür,Klorfeniramin maleat, YPSK, Piyasa müstahzarları
Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Çalışmamızda [6-(4-klorofenil)-3(2H)piridazinon-2-il]propanamit türevi sekiz adet yeni bileşik sentezlenmiştir.Sentezi yapılan bileşiklerin yapıları elemental analiz, IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen sekiz yeni bileşiğin analjezik aktiviteleri Modifiye Koster testi (Gerilme Testi) ile aspirin referans olarak kullanılarak incelenmiştir. Bileşik VII hariç diğer bileşiklerin aspirin kadar analjezik etkili olduğu, Bileşik IV,V ve VI'nın ise en az aspirin kadar analjezik aktivite gösterdiği görülmüştür.
6-Fenil(4-Metilfenil)-3(2H)Piridazinon-2-propiyonamid türevlerinin sentezi ve antimikrobiyal aktivitelerinin araştırılması
Sunulan çalışmada bir seri 6-fenil/4-metilfenil)-3(2H)-piridazinon-2-propiyonamit sentezlenmiştir. Yeni piridazinon türevlerinin yapısı IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile ispatlanmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktivitesi Escherichia coli (ATCC 25922/isole suş), Pseudomonas aeroginosa (ATCC 10145/ isole suş), Proteus mirabilis (ATCC 7002/ isole suş), Klepsiella pneumoniae (RSKK 574/ isole suş Acinetobacer baumannii (RSKK 02026/ isole suş), Staphylococcus aureus (ATCC 25923/ isole suş), Enterococcus faecalis (ATCC 29212/ isole suş) ve Bacillus subtilis (ATCC 6633/ isole suş), Candida albicans (ATCC 10231) ve Candida krusei (ATCC 6258) üzerinde araştırılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin hepsi Pseudomons aeruginosa(Gram negatif bakteri), Acinobacter baumannii(Gram negatif bakteri) ve Staphylococcus aureus (Gram pozitif bakteri) üzerinde dikkat çekici aktiviteler göstermişlerdir. Geri kalan IVa ve IVb türevleri referans bileşiklerle kıyaslandıklarında Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler üzerinde zayıf aktiviteler göstermişlerdir. Buna rağmen 6-fenil-3(2H)-piridazinon-2-il-propiyonamit IVa türevlerinin 6-metilfenil-3(2H)-piridazinon-2-il-propiyonamit IVb türevlerinden daha iyi antibakteriyel aktivite gösterdikleri söylenebilir.
Bazi yeni açilhomoserinlakton analoglarinin tasarimi, sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalişmalar
The inhibition of QS (Quorum Sensing) offers new hope in combatting multi-antibiotic resistant bacteria. Inhibiting bacterial QS systems instead of employing bactericidal or bacteriostatic strategies may find application in many different fields, such as medicine, agriculture and food technology. In a world where agricultural residues constitute a big problem, this approach can pave the way to a very soft antibacterial remedy. Also, this approach is highly attractive in terms of medicine because it does not impose harsh selective pressure on the development and emergence of resistance, from antibiotics, since QS is not directly involved in the processes essential for the growth of bacteria. Furthermore, QSI compounds are not expected to eliminate beneficial bacteria co-existing in the host. 48This study aimed to design and synthesize molecules that would be competitive inhibitors for the natural QS process of some certain bacteria.3-Acyl-2(3H)-benzoxazolone derivatives that have been synthesized by microwave assisted methods in this study, have major chemical structures such as AHL inhibitors. The structures of the compounds have been elucidated by IR, 1H-NMR, and microanalyses.The results showed that 7 of the 10 compounds which were successfully synthesized in this study, caused quorum sensing inhibition on 3 standard QS test bacteria. QSI activity for CV 12472 test bacteria was AMM38 %87, AMM40 %84, AMM39 %78, AMM37 %70, AMM44 %70, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV VIR07 test bacteria was AMM38 %88, AMM39 %85, AMM40%83, AMM44 %75, AMM37 %75, consequently in 1mg/ml concentration. QSI activity for CV 026 test bacteria was AMM46 %88 and AMM43 %81, consequently in 1mg/ml concentration. Candidate codes AMM33, AMM34 and AMM45 due to their strong antibacterial activities were eliminated from QSI standard tests. Molecules which have antibiotic activities may cause wide damages in both membrane and chemistry of QS test bacteria which are selective just for QSI molecules.Promising results of molecular Modeling for AMM38 and AMM40 in competition with autoinducer in binding site were impressive.The tests are still being conducted to follow up on the above results and will lead us to do more extensive research. The design and evaluation of the new molecules based on these primary data will lead us to more novel, active and selective molecules.
Montelukast sodyum içeren tabletlerde safsızlık tayini ve yöntem validasyonu
Bu çalışmada Montelukast Sodyum tablette bulunan bozunma kaynaklı safsızlıkları için ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology'' referans ve Montelukast Sodyum'un ilaç ana dosyası kaynak alınarak metot geliştirilen safsızlık tayininin yapılması ve analitik yöntem validasyonu yapılması amaçlanmıştır.Çalışmada hareketli faz olarak asetonitril ve sodyum dihidrojen fosfat dihidrat çözeltisi (pH=3.7 ) UV-Vis dedektör ? = 225nm ` de kullanılmıştır. Bu kromatografik şartlarda Montelukast Sodyum'un yapısına uygun, etkin madde ile etkileşime girmeyen, metal safsızlıkları bulunmayan Symmetry C18, 150x3.9mm, 5µ kolon seçilmiştir.Safsızlık metodunda 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-(2- karboksi fenil)] propil]tiyo]metil]-siklopropan asetik asit disodyum (Safsızlık A), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil) etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroksi-1-metiletil)]fenil]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık B) için geri kazanım LOQ seviyesinde % 126.9 , 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-[1-hidroksi-1metiletil)fenil]propil]sülfinil]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık C) için LOQ seviyesinde geri kazanım ortalama % 107.6 , için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama %101.5, 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-kloro-2-)etenil]fenil]-3-[2-[1-(1- metil)etanil)]fenil]propil]tiyo]metil] siklopropan asetik asit (Safsızlık D) için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama % 102.6 ve Montelukast Sodyum için geri kazanım LOQ seviyesinde ortalama % 98.1 bulunmuştur.Tüm safsızlıklar için 0.000005 ? 0.003 mg/ml konsantrasyon aralığında doğrusallık bulunmuştur.Kesinlik parametresinde ise safsızlık tayini için standart Montelukast Sodyum çözeltisinden elde edilen pik alanlarının relatif standart sapması 0.4 bulunmuştur.Yenilenebilirlik parametresi testinde1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-(2-karboksifenil)]propil]tiyo]metil]-siklopropan asetik asit disodyum (Safsızlık A), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil) etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroksi-1-metiletil)]fenil]metil] siklopropan asetik asit(Safsızlık B), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-klor-2-kinolinil)etenil]fenil]-3-[1-hidroksi-1metiletil)fenil]propil]sülfinil]metil]siklopropan asetik asit (Safsızlık C), 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-kloro-2-)etenil]fenil]-3-[2-[1-(1-metil)etenil)]fenil] propil]tiyo]metil]siklopropan asetik asit (Safsızlık D) için pik alanı değerlerinin bağıl standart sapması sırasıyla 0.82, 0.75, 0.81, 1.09 olarak tespit edilmiştir.Safsızlık metodu sonuçları farklı analist ve farklı cihaz kullanılarak tekrar edildiğinde sonuçların birbirinden farklı olmadığı bulunmuştur. Sağlamlık testinde metodun yapılan değişimlerden anlamlı bir şekilde etkilenmediği gözlemlenmiştir. Sistem uygunluk testleri sonucunda sistemin doğru ve yeterli olduğu kanıtlanmıştır. Çözelti stabilitesi çalışmaları 48 saatin sonucunda alanlardan elde edilen % değişim sonucunda standart çözeltisinin ve test çözeltisinin stabil olduğu görülmüştür.Hızlandırılmış stabilite çalışmalarında Montelukast Sodyumun bozunma ürünü olarak bilinen safsızlıklarının değerinde artış gözlenmiş fakat artışın ilaç ana dosyasında belirtilen sınır içerisinde kaldığı, böylece yöntemin Montelukast Sodyumu safsızlıkları için seçici olduğu kanıtlanmıştır.
Diaril heterosiklik yapıda siklooksijenaz inhibitörü olabilecek bileşiklerin sentezi ve in vitro inhibitör etki tayinleri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, merkezi halka olarak 2-okso-5H-furan, 2-okso-3H-1,3-oksazol ve 1H-pirazol taşıyan ve merkezdeki bu beş üyeli heterosiklik halkaya birbirlerine göre orto- konumdan bağlanmış 3-metil-2-okso-3H-benzoksazol ve p-sübstitüe fenil halkalarını içeren, ara ürünler dahil olmak üzere yirmi sekizi yeni, otuz iki adet bileşik sentezlenmiştir. Bileşikler, fenil halkasının para- konumuna OCH3, Cl, F, SO2CH3 gibi grupların sübstitüsyonu ile türevlendirilmiştir.Sentezlenen bileşiklerin, literatür verilerine dayanarak COX inhibitör etkinliğe sahip olacağı düşünülmüştür. Elde edilen bileşikler içinden, COX inhibisyonu yapacağı düşünülen onbeş adet final bileşiğin in vitro enzim testleriyle COX inhibitör etkinlikleri 10 µM konsantrasyonda belirlenmiş, aktif olan bileşiklerin IC50 değerleri hesaplanmıştır. 2-okso-5H-furan türevi Bileşik 7 ve 1H-pirazol türevi Bileşik 25, 26, 27 için COX-2 IC50 değerleri sırasıyla 0.325, 0.011, 0.011, 1.000 µM; COX-1 IC50 değerleri ise sırasıyla 0.061, 0.004, 1.000 ve 6.000 µM olarak bulunmuşturCOX inhibitör etkinliğe sahip bileşiklerin, COX-1 ve COX-2 izoenzimleri kullanılarak moleküler modelleme çalışmaları yapılmış, elde edilen veriler ile in vitro enzim deneyi sonuçları desteklenmiştir.
1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit yapisi taşiyan COX/5-LOX dual inhibitörü bileşiklerin sentezi ve in vitro inhibitör etki tayinleri üzerinde çalişmalar
Arasidonik asit metabolizmasının iki önemli yolagı siklooksijenaz (COX) ve 5-lipoksijenaz (5-LOX) yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan ilaçların daha güçlüantienflamatuvar etkinlikle birlikte, daha iyi gastrointestinal ve kardiyovaskülergüvenilirlik saglayacagı düsünülmektedir. Bu yaklasım esas alınarak bu çalısmadaCOX ve 5-LOX enzim yolaklarının birlikte inhibisyonunu saglayan öncü bilesiklereulasmak hedeflenmistir. Bu amaçla, 1,5-diarilpirazol-3-propanoik asit genel yapısındakibilesiklerde pirazol halkasının 1. konumunda kloropiridazin, metoksipiridazin vepiridazinon halkaları tasıyan türevler hazırlanmıstır. Bu üç seride yer alan bilesiklerpirazol halkasının 5. konumunda nonsübstitüe fenil ve F, Cl, Br, OCH3, CH3, CF3,SO2CH3 sübstitüe fenil halkaları tasımaktadır. Bu bilesiklere ek olarak piridazinhalkasında metilsülfonil grubu ve nonsübstitüe fenil tasıyan 1,5-diarilpirazol türevi dehazırlanmıstır. Bu çalısmada literatürde kayıtlı olmayan otuz yeni bilesigin sentezigerçeklestirilmis, yapıları spektral veriler ve elementel analiz sonuçlarıylakanıtlanmıstır.Elde edilen yirmialtı final bilesigin COX ve 5-LOX enzim inhibitör etkileriarastırılmıstır. Sentezlenen türevlerden 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-triflorometilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2g) COX-1 ve COX-2 enzimlerini sırasıyla 1.5 ve 1.6?M IC50 degerleri ile inhibe etmistir. Bunun yanında, 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-florofenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2b) ve 3-[1-(6-kloropiridazin-3-il)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-3-il]propanoik asit (2f) türevlerinin 5-LOX enzimi inhibitör etkileriiçin IC50 degerleri 12 ve 14 ?M olarak saptanmıstır. Moleküler modelleme çalısmaları ileinhibitör bilesiklerin enzim aktif bölgesiyle önerilen baglanma sekilleri belirlenerekdaha ileri arastırmalar için ipuçları elde edilmistir.Sonuç olarak, kloropiridazin halkası tasıyan Bilesik 2b, 2f ve 2g'in öncülügündeileri çalısmalarla aynı bilesikte COX/5-LOX dual etkinin elde edilmesi mümküngörülmektedir.
Valsartan-hidroklorotiazit içeren tabletlerde yeni miktar tayini yöntemi ve validasyonu
Valsartan ve hidroklorotiazit'in aynı anda analizi için bir ultra performans likit kromatografi yöntemi sunulmuştur. Bu yöntemde; bir ters-faz kolonu (Acquity UPLC BEH C18 2.1*50 mm 1.7 µm) 0,4 ml/dk akış hızındaki asetonitril NaH2PO4 tampon (pH:2,5) gradient karışımından oluşan bir hareketli faz ile 280 nm dalga boyunda iki bileşiğin ayrılması için kullanılmıştır. Kromatografik ayırım 25 ? C'de yapılmıştır. Geliştirilen yöntem kısa bir süre içerisinde valsartan-hidroklorotiazitin iyi bir şekilde ayrılmasını sağlamıştır. Bu şartlar kullanılarak, valsartan için 2,266 dk; hidroklorotiazit için 1,084 dk alıkonma zamanı elde edilmiştir.Taze hazırlanmış standart çözelti kromatogramında validasyon prosedürünün bir parçası olan ayrışma, seçicilik, asimetri ve teorik plaka sayısı gibi çeşitli parametreleri kontrol etmek için sistem uygunluk testleri yapılmıştır. Geliştirilen yöntem tamamen valide edilmiştir. Valsartan ve hidroklorotiazit için doğrusallık elde edilmiştir. Geliştirilen yöntemin geçerliliğini ve uygulanabilirliğini göstermek için geri kazanım çalışması yapılmıştır. Yüksek orandaki geri kazanım; yöntemin, ilaçların formülasyonunda kullanılan katkı maddelerinden ve yardımcı maddelerden etkilenmediğini göstermektedir.Geliştirilen ultra performans likit kromatografisi çalışması, hammaddede ve farmasötik formülasyonlarda valsartan ve hidroklorotiazitin aynı anda tayini için geliştirilmiş olan yöntem hızlı, basit, yüksek kesinlik ve doğruluktadır. Geliştirilen bu yöntem, ekonomik ve zaman kazandırdığı için, kalite kontrol laboratuvarlarında kullanılabilir.Anahtar sözcükler: Valsartan; Hidroklorotiazit; Validasyon; Ultra Performans Likit Kromatografisi
Amoksisilin' in insan plazmasında HPLC ile miktar tayini yöntemi ve validasyonu
TEZ KONUSU: Amoksisilin' in nsan Plazmasında HPLC ile Miktar Tayini Yöntemive ValidasyonuADI -SOYADI: Hatice Demet ÇEL KTEZ DANIŞMANI: Prof. Dr. Tuncel ÖZDENANAB L M DALI: Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim DalıYILI: 2007STATÜSÜ: Yüksek LisansÖZETBu çalışmada, antibakteriyel ilaçlar içerisinde önemli bir yere sahipbir β-laktam antibiyotiği olan penisilin türevi amoksisilin etkin maddesinin insanplazmasında HPLC yöntemiyle miktar tayini yöntemi geliştirilmiştir.Plazmadaki amoksisilin sıvı-sıvı ekstraksiyon yöntemi ile organikçözücü sitemi içine alınmış, HPLC ve floresans dedektör kullanılarak miktar tayiniyapılmıştır. Miktar tayininde dedektör eksitasyon için 355 nm, emisyon için 435nm' ye; kolon sıcaklığı ise 40 0C' ye ayarlanmıştır. Hareketli faz akış hızı 1 mL/dakolup toplam analiz süresi 10 dakikadır. Yöntemde iç standart olarak ampisilinkullanılmıştır. Yöntemin 0.1 ile 20 µg/mL konsantrasyon aralığında doğrusalolduğu kanıtlanmıştır. Bağıl geri kazanım ise % 77.33 bulunmuştur.Miktar tayini yönteminin uygunluğu belirlendikten sonra FDAkurallarına göre valide edilmiştir. Validasyon sırasında özgünlük, seçicilik,doğruluk, kesinlik, doğrusallık, geri kazanım ve stabilite parametreleri belirlenmişve sonuçlar istatistiksel olarak değerlendirilmiştir.Yapılan validasyon çalışmaları sonucunda geliştirilen yönteminamoksisilin etkin maddesine ait farmakokinetik, farmakodinamik vebiyoyararlanım biyoeşdeğerlik çalışmalarında kullanılabilecek hassas,tekrarlanabilir ve kolay uygulanabilir olduğu belirlenmiştir.
Bazı 6-(tiyazol-4-il)-2-okso-3h-benzoksazol türevlerinin sentezi ve siklooksijenaz inhibitör etkileri üzerinde çalışmalar
Bu tez konusu kapsamında hem selektif COX-2 inhibitör hem de Tx sentaz inhibitör aktiviteyi aynı molekül yapısında tasıyarak olası kardiyovasküler yan etkilerinden arınmıs moleküllerin tasarlanması, sentezi ve siklooksijenaz izoformları (COX-1 ve COX-2) üzerinde inhibitör aktivitelerinin arastırılmasını amaçladık. Daha önce bildirilmis 1,3-diaril sübstitüe heterosiklik ana yapısını tasıyan COX-2 inhibitörleri ve Tx Sentaz inhibitörleri temel alınarak tasarlanmıs yapılarımızda, tiyazol merkez halkası etrafında aril sübstitüentleri olarak 2-okso-3H-benzoksazol ve sübstitüe fenil halkaları meta konumlarda yerlestirilmistir. 2-okso-3H-benzoksazol halkasının 3. konumunda asetik asit ve esterleri ve fenil halkasının 2. ve 4. konumlarında ?F, -Cl, -OCH3 gibi sübstitüentlerle türevlendirmeye gidilmistir. Sentezlenen bilesiklerin yapıları IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile kanıtlandıktan sonra, 10 ?M bilesik konsantrasyonunda, COX-1 ve COX-2 enzimleri üzerinde inhibitör aktiviteleri arastırılmıstır. Sentezlenen bilesiklerden etil 2-[6-(2-(4-florofenil)-1,3- tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetat (10), etil 2-[6-(2-(4- klorofenil)-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetat (11) ve etil 2- [6-(2-(4-metoksifenil)-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il]asetatın (12) COX-1 inhibitör etkileri tespit edilmistir. Aktivite açısından ester kalıntısı ve fenil halkasının para konumunda elektron çekici sübstitüent varlıgı önemli gözükmektedir. Anahtar kelimeler: 1,3-diaril COX-2 inhibitörleri, 2-okso-3Hbenzoksazol, tiyazol, Tx sentaz inhibitörleri
BazıBazı 6-(Sübstitüe Tiyazol-4-İl)-2-Okso-3H-Benzotiyazol yapısındaki bileşiklerin sentezi ve selektif COX inhibitör aktivitelerinin tayini üzerinde çalışmalar
Bu çalısmada istenmeyen etkileri en aza indirilmis ancak NSA'lerle karsılastırıldıgında antienflamatuvar etkinligini korumus veya daha yüksek aktiviteye sahip 6 nolu konumunda 2,4-diaril-tiyazol yapısı tasıyan, 2-okso-3H-benzotiyazolon türevi bilesiklerin sentezi amaçlanmıstır. Bu amaçla selektif COX-2 inhibisyonu ve TxA2 sentaz inhibitörü aktivitesi gösterebilecegini düsündügümüz 6-(sübstitüefenil-1,3- tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol yapısında (Bilesik 1-6), etil [6- (sübstitüefenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol-3-il]asetat (Bilesik 7-12) ve [6-(Sübstitüefenil1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzotiyazol-3- il]asetik asit (Bilesik 13-18) yapısında bilesikler sentez edilmistir. Sentezi gerçeklestirilen bilesiklerin COX-1 ve COX-2 inhibisyon aktiviteleri in vitro test sistemlerinden ELISA testi kullanılarak incelenmistir. COX-1 için SC-560, COX-2 için DuP-697'nin referans alındıgı test sonuçlarına göre 2-okso-3H-benzotiyazol halkasının 3. konumunda asetik asit veya ester kalıntısı tasıyan bilesiklerde digerlerden daha yüksek COX-1 inhibitör etkinlik bulunmustur. Ayrıca, bilesiklerden 4- florofenil sübstitüsyonuna sahip olanlarda selektif COX-2 inhibisyonunun arttıgı gözlenmistir. Anahtar Kelimeler: Tiyazol, 2-okso-3H-benzotiyazol, selektif COX-2 inhibitörleri, organik sentezlerde mikrodalga radyasyonu.
Bazı 5-kloro-6-(tiyazol-4-İL)-2-okso-3H-benzotiyazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör etkileri üzerinde çalışmalar
Bu yüksek lisans tezinin amacı COX-2 inhibitörü olabileceği düşünülen, aynı zamanda TxA2 sentaz inhibitörü de olabilecek bileşiklerin sentezini gerçekleştirmek ve bu bileşiklerin in vitro enzim immünaliz yöntemi ile COX-2 selektivitelerini araştırmaktır. Çalışmamızda merkezi halkası tiyazol olan 1,3 diaril yapısında 12 adet bileşik tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Tasarlanan bileşiklerin 6 tanesi aynı zamanda TxA2 sentaz inhibitörlerinin farmakoforik grubuna sahip olduğu için, bu bileşiklerin TxA2 sentaz inhibisyonu yaparak antiplatelet aktivite göstereceği de düşünülmüştür. Tasarlanan bileşikler, merkezi tiyazol halkasına meta konumlarından bağlanmış olan 5-kloro-2-okso-3H-benzotiyazol ve fenil halkalarını içermektedir. Fenil halkasının 2 ve 4 numaralı konumlarına F, Cl, OCH3 gibi küçük grupların sübstitüsyonu ile türevlendirmeye gidilmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR ve elementel analiz verileri ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin 10 ?M konsantrasyonda, COX-1 ve COX-2 enzimi inhibitör aktivitesi araştırılmıştır. Bileşiklerden [5-kloro-6-[2-(2-klorofenil)-1,3-tiyazol-4-il]- 2-okso-3H-benzotiyazol-3-il]asetik asit yapısındaki (Bileşik 8) ve [5- kloro-6-[2-(4-florofenil)-1,3-tiyazol-4-il]-2-okso-3H-benzotiyazol-3- il]asetik asit (Bileşik 12) yapısındaki iki bileşiğin COX-inhibitör etkileri dikkat çekici bulunmuştur. Birincisi asetik asit artığının yapıya girmesi ile COX-1 ve COX-2 inhibitör etkinin artışını ortaya koymuş, ikinci bileşik ise COX-2 inhibitör selektivitenin de artışını ortaya koymuştur. Anahtar Kelimeler: Tiyazol, 5-kloro-2-okso-3H-benzotiyazol, COX-2 selektif inhibitörler, TxA2 inhibitör aktivite
Bazı 5-Kloro-6-(Sübstitüe Tiyazol-4-il)-2-Okso-3H-Benzoksazol türevlerinin sentezi ve COX inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi üzerinde çalışmalar
Bu çalısmada 5-kloro-2-okso-3H-benzoksazolden hareketle 5- kloro-6-(2-sübstitüe fenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol ve [5-kloro-6- (2-sübstitüe fenil-1,3-tiyazol-4-il)-2-okso-3H-benzoksazol-3-il] asetik asit ve bu asitlerin esteri olan 1,3-diaril yapısına sahip 18 yeni bilesigin sentezlenmesi, yapılarının kanıtlanması ve COX-1 ve COX-2 inhibitör etkinliklerinin degerlendirilmesi amaçlanmıstır. Sentezlenen bilesiklerde merkezi halkayı tiyazol, aril sübstitüsyonları ise 3-sübstitüe-5-kloro-2-okso-3H-benzoksazol ve 2. ya da 4. konumunda sübstitüent tasıyan fenil halkası olusturmustur. 5-kloro-2-okso-3Hbenzoksazol halkasının 3. konumundaki sübstitüsyonları asetik asit ve ester kalıntısı, fenil halkasındaki sübstitüsyonları ise flor, klor, metoksi gibi küçük gruplar olusturmustur. Sentezlenen 1,3-diaril-tiyazol türevlerinin literatür verilerine dayanarak selektif COX-2 inhibisyonu göstermesi düsünülmüstür. Asetik asit kalıntısı tasıyan 1,3-diaril türevlerinin ise selektif COX-2 inhibisyonun yanında TXA2 sentaz inhibitör aktivite de göstermesi beklenmistir. Elde edilen bilesiklerin yapıları IR ve 1H-NMR spektrumları ile aydınlatılmıs ve elementel analiz verileri ile desteklenmistir. Sentezlenen bilesiklerin COX-1 ve COX-2 inhibitör aktiviteleri 10 ?M konsantrasyonda enzim immünanaliz yöntemi kullanılarak belirlenmistir. Sentezlenen bilesiklerden etil {5-kloro-6-[2-(2-florofenil)-1,3-tiyazol- 4-il]-2-okso-3H-benzoksazol-3-il}asetat (Bilesik 11) selektif COX-2 inhibitör aktivite artısını degerlendirmek açısından {5-kloro-6-[2-(4-metoksifenil)-1,3- tiyazol-4-il]-2-okso-3H-benzoksazol-3-il}asetik asit (Bilesik 16) ise COX-1 ve COX-2 inhibitör aktivitedeki artısı belirlemek açısından önemli bulunmustur. Anahtar kelimeler: 1,3-diaril heterosiklik bilesikler, selektif COX-2 inhibisyonu, 5-kloro-2-okso-3H-benzoksazol
Bazı benzimidazol türevlerinin platin(II) ve platin(IV) kompleksleri üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, 2-Mdroksimetübenzimiclazol ve 5(6)-kloro-2- hidroksimetilbenzimidazol taşıyıcı-liganddan birisini taşıyan ve kapalı formülleri [P1L2CI2], [PtLafe] ol311 dört adet Pt(II) kompleksi ve eksen ligand olarak -klor veya -hidroksil veya -asetat gruplarını taşıyan ve kapalı formülleri [PIL2CI4], [PtL2Cl2(OH)2], [PtL2Cl2(OCOCH3)2] olan altı adet PuTV) kompleksi sentezlendi. Sentezlenen komplekslerin in vitro antitumor etkileri Hücre Kültürü yöntemi kullanılarak insan HeLa (serviks adenokarsinom) ve MCF-7 (meme kanseri) hücrelerine karşı test edildi.Taşıyıcı-ligandlar, 1,2-fenilendiamin veya 4-kloro-l,2- fenilendiamin ile glikolik asitin 5 N hidroklorik asit içinde kondensasyonu ile elde edildi. Pt(II) kompleksleri, taşıyıcı-ligand ile potasyum tetrakloroplatinat veya potasyum tetraiyodoplatinatm etanol-su içindeki reaksiyonlan ile sentezlendi. Pt(IV) kompleksleri, Pt(II) komplekslerinin asetik asit veya asetik asit anhidriti veya hidrojen peroksit ile reaksiyonları ile sentezlendi. Sentezlenen Pt(ir) ve Pt(TV) komplekslerinin kimyasal yapılan, elementel analiz verileri ve İR ve 'H-NMR spektrumları ile belirlendi. Genel olarak, HeLa (serviks adenokarsinom) ve MCF-7 (meme kanseri) hücrelerine karşı test edilen kompleksler arasında 2-hidroksimeti.l- benzimidazol taşıyıcı-ligandını taşıyan komplekslerin, 5(6)-kloro-2-hidroksimetil- benzimidazol taşıyıcı-ligandını taşıyan komplekslerden, ayrıca Pt(D) komplekslerinin Pt(IV) komplekslerinden daha aktif olduğu saptandı. Bileşik 1 ve 2' nin HeLa (serviks adenokarsinom) hücresine karşı 20 uM konsantrasyonda, Bileşik 1, 2, 4, 7 ve 8' in MCF-7 (meme kanseri) hücresine karşı sırasıyla 20, 10, 20, 20, 20 uM konsantrasyonda aktif olduklar belirlendi. HeLa (serviks adenokarsinom) Ve MCF-7 (meme kanseri) kanser hücrelerine karşı sisplatinden daha az etkili olan bu kompleksler karboplatin ile karşılaştırılabilir sitotoksik etki gösterdi.
2-merkaptometilbenzimidazol'ün beta-metil-beta-nitrostirenlerle verdiği katım bileşiklerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin incelenmesi
Çalışma grubumuzun daha önceki çalışmalarının devamı olarak, antibakteryel ve antifungal aktiviteleri ayrıntılı olarak incelenen J3-metil-J3- nitrostiren türevlerinin aktif çifte bağlarına 2-merkaptometilbenzimidazoP ün katımı ile 2-[(2-nitro-l-fenilpropil)tiyometil]benzimidazol 3 yapısına sahip orjinal bileşikler sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşik 3 türevlerinin yapılan İR, NMR, Kütle ve elementel analiz yöntemleri kullanılarak aydınlatılmıştır. H fK 3 ^ R= 4-H, 4-C1, 4-N02, 4-CH3, 4-OCH3, 4-OH, 3-0CH3, 4-OC2H5, 4-N(CH3)2,4-Br. 3-Metil-P-nitrostiren 2 ve bileşik 3 türevlerinin Gram (+) (S. aureus, S. feacelis) ve Gram (-) (E. Coli, P. aeruginosa) bakterilere karşı antibakteryel ve C.albicans, C. parapsilosis'e türü maya benzeri mantarlara karşı antifungal aktiviteleri tayin edilmiştir. Standart olarak Ampisilin trihidrat ve Oksikonazol nitrat kullanılmıştır. Bileşik 3 türevleri antibakteryel aktivite testinde Ampisilin trihidrat ile, bileşik 2 türevleri ise antifungal aktivite testinde Oksikonazol nitrat ile kıyaslanabilir düzeyde aktivite göstermektedirler.
2-aminotiyofenol ile beta-nitrostirenlerin verdiği yeni tipte nitroetan türevlerinin sentezi, reaksiyonları ve antimikrobiyal aktivitelerinin incelenmesi
p-Nitrostiren 1 türevleri çok değişik farmakolojik aktivitelere sahiptirler. Özellikle antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri ayrıntılı olarak incelenmiştir. p-Nitrostirenlerin doymuş türevleri de benzer aktivitelere sahiptirler. Bu bileşiklerin ortak özellikleri iyi ayrılabilen gruplar taşımalarıdır. Bu düşünce esas alınarak p-nitrostirenlerin aktif çifte bağlarına iyi aynlabilen grup karakteristiklerine sahip p-nitrostirenler ile kıyaslanabilir aktiviteleri olan katılma ürünlerinin sentezi planlanmış ve böylece daha iyi aktivite gösteren bileşiklere ulaşmanın mümkün olabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla 2- aminotiyofenol ve p-Nitrostirenlerin katılma ürünü olan 1-[(2-aminofenil ) tiyo]-1-fenil-2- nitroetan 2 bileşikleri sentezlenmiştir. Bu çalışmada sentezlenen bileşik 2 türevlerinin tamamı özgün bileşiklerdir. Bileşiklerin yapılan İR, 1H-NMR ve eleman analizleri ile saptanmıştır. CH=CH-N02 ^^S-CH-Cr^-NO, 1 -2 Antibakteryal aktivite testlerinde Gram (+) bakterilerden Stafilacoccus aureus ve Bacillus subtilis, Gram(-) bakterilerden Klepsiella pneumoniae ve Escherichia coli kullanılmıştır. Antifungal aktivite testlerinde ise Candida albicans, Candida stellatodea, Candida parapsilosis, Candida pseudotmpicalis gibi maya benzeri funguslar kullanılmıştır. Testlerde mikrodilüsyon metodu kullanılmış ve MİK değerleri ^ıM/ml olarak değerlendirilmiştir. Antibakteriyel ve antifungal aktivite çalışmalarında sırasıyla ampisilin sodyum ve klotrimazol standart olarak kullanılmıştır. Sentezi yapılan bileşiklerin erime dereceleri ve reaksiyon verimleri ağağıda gösterilmiştir. 1-[(2-aminofenil ) tiyo]-1-fenil-2-nitroetan türevlerinin antibakteriyal aktivitesi p-nitrostiren türevleri ile kıyaslanmıştır. Bileşik 1 ve 2 türevleri zayıf antibakteriyel aktivite göstermektedirler, fakat bazı 1 ve 2 türevlerinin dikkat çekici antifungal aktiviteleri vardır ve genellikle p-nitrostiren türevleri daha aktifdir. Çalışmalanmızda tezin ana konusunu oluşturan 1-[(2-aminofenil)tiyo]-1-fenil-2- nitroetan türevleri sentezlendikten sonra bu türevlerin üçüncü konumda nitro grubu taşıyan ve literatürde kayıtlarına rastlanmayan 1,5-benzotiyazepin 3 türevlerine halka kapatılması yapılmıştır. R=H, CH3
Triazol halkası içeren antifungal ilaçlarda miktar tayini çalışmaları
- 92 - VII. ÖZET Flukonazol ve ıtrakonazol içeren değişik farmasötik biçimdeki ilaçlar sistemik mantar infeksiyonlarında ve özellikle kandidiazis'de etkin bir şekilde kullanılmaktadır. Tedaviye yeni sunulan bu ilaçlar henüz hiçbir farmakopede yer almamaktadır. Yapılan literatür incelemelerinde anılan etken maddelerin farmasötik preparatlarında kantitatif amaçla yapılmış herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu amaçla flukonazol ve ıtrakonazol 'Un ülkemizde ruhsatlandırılmış piyasa örneklerinde nitel ve nicel çalışmalar yapılması düşünülmüştür. Nitel tayinlerde ITK ve YBSK yöntemlerinden yararlanılmıştır. ITK çalışmalarında denenen 21 değişik solvent sisteminde flukonazol ve ıtrakonazol 'Un yanısıra imidazol halkası taşıyan diğer antifungal ilaçların RfxlOO değerleri bulunmuştur. Kullanılan solvent sistemlerinde flukonazol ve ıtrakonazol * Un diğer antifungal ilaçların yanında nitel değerlendirmesine imkan verecek uygun Rf değerleri bulun muştur. Ayrıca ITK yöntemi ile en düşük etken madde miktarını saptama çalışmaları yapılmıştır.- 93 - YBSK yönteminde önerilen kolon, hareketli faz ve çalışma koşullarında yedi değişik antifungal ilaç için uygun alıkonma zamanları (retention time) elde edilmiştir. Nicel tayinlerde dansitometri, YBSK, UM ve İR spektroskopisi ile susuz ortamda potansiyometrik titrasyon yöntemleri kullanılmıştır. Dansitometrik çalışmalarda plak Üzerine tatbik edilen farklı konsantrasyonlardaki standart maddelerin 261 nm'deki absorbans değerlerinden yararlanılmıştır.Oluşturulan regresyon denklemleri flukonazol ve ıtrakonazol preparatlarının kantitatif tayininde kullanılmıştır. YBSK yöntemi ile yapılan kantitatif çalışmalarda internal standart olarak ketokonazol kullanılmıştır. Etken madde/internal standart oranları ve etken madde/internal standart pik alanı oranları kullanılarak regresyon denklemleri oluşturulmuş ve bunlardan yararlanılarak preparatların kantitatif tayinleri yapılmıştır. UV spektroskopisi yönteminde her iki etken madde nin 0.1 N HC1 ve MeOH'de saptanan A max noktasındaki absor bans değerlerinden yararlanılmıştır. Oluşturulan regresyon denklemleri kantitatif tayinlerde kullanılmıştır. İR spektroskopisi yönteminde KBr tablet tekniği uygulanmıştır. Flukonazol için 675 cm-1 ve 960 cm-1' deki karekteristik piklerden yararlanılmıştır. Internal standart- 94 olarak dehidrokolik asit kullanılmıştır. Regresyon denklemlerinin oluşturulması ve kantitatif çalışmalarda, etken madde ve internal standart' m log PB/Po değerlerinin oranları kullanılmıştır.Dehidrokolik asit ıtrakonazol için uygun bir internal standart olmadığından bu yöntem ıtrakonazol 'e uygulanamamıştır. Susuz ortamda yapılan potansiyometrik titrasyon yönteminde, dönüm noktası titrasyon eğrisinden yararlanılarak ve en yüksek gerilim farkı türevini (A E) bularak saptanmıştır. Uygulanan yöntemlerin kendi aralarında duyarlılık acısından istatistiksel irdelenmesi yapılmıştır.
Bazı 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin türevlerinin Au(III) ve Pt(II) komplekslerinin sitotoksik, anjiyogenik ve antianjiyogenik etkileri üzerine çalışmalar
Kanser tedavisinde, kemoterapi sıklıkla başvurulan bir yöntemdir. Proteinlerin ve enzimlerin pek çoğunun biyolojik aktivitesinin bu yapıların metal merkezlerine bağlı olduğu görüşünden hareketle pek çok metal kompleksi potansiyel kemoterapötik ajan olarak düşünülmüş ve heterosiklik ligandların geçiş-metal kompleksleri konusunda geniş kapsamlı çalışmalar yapılmıştır. Aynı zamanda, bor bileşiklerinin kanser tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar antianjiyogenik mekanizmaların gelecekte kanser tedavisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Bu çalışmada, 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin'in 1,8-diaminonaftalen, N,N'-difeniletilendiamin ve N,N'-difenilbenzamidin ile kondensasyon ürünlerinin Au(III) ve Pt(II) kompleksleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, IR, MS ve elementel analiz spektroskopik yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Aktivite çalışmalarında, bileşiklerin HUVEC ve A549 hücreleri üzerindeki sitotoksisitelerinin belirlenmesinde MTT yöntemi kullanılmıştır. Test maddelerinin anjiyogenik ve antianjiyogenik potansiyelleri HUVEC tüp formasyon yöntemi ile belirlenmiştir.