88
Archived Theses
2
DOIs Assigned
2%
DOI Rate
Discipline
Bazı 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin türevlerinin Au(III) ve Pt(II) komplekslerinin sitotoksik, anjiyogenik ve antianjiyogenik etkileri üzerine çalışmalar
Kanser tedavisinde, kemoterapi sıklıkla başvurulan bir yöntemdir. Proteinlerin ve enzimlerin pek çoğunun biyolojik aktivitesinin bu yapıların metal merkezlerine bağlı olduğu görüşünden hareketle pek çok metal kompleksi potansiyel kemoterapötik ajan olarak düşünülmüş ve heterosiklik ligandların geçiş-metal kompleksleri konusunda geniş kapsamlı çalışmalar yapılmıştır. Aynı zamanda, bor bileşiklerinin kanser tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar bulunmaktadır. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar antianjiyogenik mekanizmaların gelecekte kanser tedavisinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.Bu çalışmada, 4-dihidroksiboril-DL-fenilalanin'in 1,8-diaminonaftalen, N,N'-difeniletilendiamin ve N,N'-difenilbenzamidin ile kondensasyon ürünlerinin Au(III) ve Pt(II) kompleksleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, IR, MS ve elementel analiz spektroskopik yöntemleri ile aydınlatılmıştır. Aktivite çalışmalarında, bileşiklerin HUVEC ve A549 hücreleri üzerindeki sitotoksisitelerinin belirlenmesinde MTT yöntemi kullanılmıştır. Test maddelerinin anjiyogenik ve antianjiyogenik potansiyelleri HUVEC tüp formasyon yöntemi ile belirlenmiştir.
Bazı 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması
Bu çalışmada, bazı yeni 1-(2-aril-2-okzoetil)-2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol türevlerinin sentezi ve antikanser etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bunun için, 2-(klorometil)benzimidazolden, Willgerodt-Kindler reaksiyonu ile 2-[(morfolin-4-il)tiyoksometil]benzimidazol oluşturulmuş, daha sonra bu bileşik bazı 2-bromo asetofenon türevleriyle, aseton içinde potasyum karbonat varlığında reaksiyona sokularak, sonuç bileşikleri elde edilmiştir. Bileşiklerin yapıları; FT-IR ve 1H-NMR, 13C-NMR ve MS spektral analiz verileri yardımıyla aydınlatılmıştır.Bileşiklerin antikanser aktiviteleri, C6, MCF-7 ve A549 tümör hücreleri üzerinde MTT, BrdU yöntemi kullanılarak ve akım sitometrisi ile ölçülmüştür. Test sonuçlarına göre bileşiklerin MCF-7 ve C6 hücrelerine A549 hücrelerinden daha fazla aktivite gösterdiği ve aralarında en aktif bileşiklerin 6, 7, 9 ve 12 olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca fenil halkası üzerinde 4-kloro sübstitüenti taşıyan bileşik 9'un C6 ve A549 hücrelerine standart ilaçlar Cisplatin ve Doksorubisin'den daha aktif olduğu gözlenmiştir.
Bazı yeni tiyazolin türevlerinin sentezleri ve antimikrobiyal etkilerinin araştırılması
Medisinal kimyada, antimikrobiyal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında, hidrazon yapısı taşıyan tiyazolin türevi bileşikler büyük önem kazanmıştır.Bu çalışmada, hidrazon yapısı taşıyan yeni tiyazolin türevleri sentezlenmiş ve bu bileşiklerin antimikrobiyal etkileri araştırılmıştır.1-(Ariltiyoasetil)-4-aril tiyosemikarbazitlerin 2-bromoasetofenon türevleri ile reaksiyonu sonucu N'-(3,4-diariltiyazol-2(3H)-iliden)-2-(ariltiyo)asetohidrazit türevleri elde edilmiştir. Bu bileşiklerin yapıları, kızıl ötesi (IR), 1H-nükleer manyetik rezonans (1H-NMR), 13C-nükleer manyetik rezonans (13C-NMR), kütle spektrumları (MS) ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır.Sentezlenen bileşiklerin S. aureus, L. monocytogenes, E. coli, P. aeruginosa, M. luteus, B. subtilis, A. parasiticus, P. chrysogenum, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı antimikrobiyal etkileri değerlendirilmiştir.Antibakteriyel etki çalışmaları, B-5, B-22 ve B-40 bileşiklerinin P. aeruginosa'ya karşı streptomisin kadar etkili olduklarını göstermiştir.Sonuç bileşiklerinin tamamı, T. harzianum, A. ochraceus, F. solani, F. moniliforme, F. culmorum ve C. albicans'a karşı kayda değer antifungal etki göstermiştir.
Nıemann-pıck hastalığında kullanılan ilaçlara genel bakış, etki mekanizmaları ve yeni potansiyel ilaçların tasarlanması
Niemann Pick disease is one of the lysosomal storage disorders which negatively affect the metabolism and give rise to genetic mutations. There are four forms of this disease: Niemann-Pick Type A, B, C, and D. In contrast, the metabolic basis of Types C and D Niemann?Pick disease, genetically distinct from Niemann?Pick Type A and B. Lysosomal/late endosomal sequestration of endocytosed low density lipoprotein (LDL)-derived cholesterol is considered the hallmark phenotypic feature of the Niemann-Pick Type C lesion, together with a block or delay of LDL-induced cholesteryl ester formation in living cells. A decrease in cholesterol content within the LSOs can be possible by one or a combination of the following mechanisms: (1) increase in the cholesterol efflux from the LSOs; (2) decrease in the uptake of cholesterol; (3) decrease in the hydrolysis of cholesteryl esters by LAL. Considering on the second mechanism to execute might have reasonable two options: (1) decreasing absorbed cholesterol level by inhibition of NPC1L1; (2) down-regulating NPC1L1 gene expression. Previous studies have shown that down-regulation of NPC1L1 gene expression is possible activations of PPARs in vitro both in human and mouse models. In the present study, this second option is evaluated and studied on PPARs agonists for exploring a possible treatment NPC disease. To create a new scaffold Compound 1, 1a, 2, 2a, 3, 4, 5, 5a and 6 were synthesized by modification of AL26-18, lead compound, which had derived from clofibrate due to fibrates are one of the most known-studied group as PPAR agonists. On the lead compound especially has been focused on the aromatic portion and synthesis of isoster compounds that are Comp. 1a, 2a and 5a for modification. Biological activity results show that all compounds have good business competitiveness full or partial, respectively on PPAR? and PPAR?, compared to the AL26-18 (Comp. 1). In some cases, the activity on PPAR? proves to be even better compared to the compounds used as reference. According to these studies, some of these compounds could be effective for treating NPC disease. Key Words: Niemann?Pick type C1 (NPC1), PPARs, clofibrate
Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve farmakolojik etkilerinin değerlendirilmesi
Bulaşıcı hastalıklar insan sağlığına yönelik giderek artan bir tehdit oluşturmaktadır. Mikroorganizmaların antimikrobiyal ilaçlara karşı dirençli hale gelmesi mikrobiyal hastalıkların etkin bir şekilde tedavi edilmesini zorlaştırmakta, komorbid hastalık varsa ölüm oranlarının artmasına sebebiyet vermektedir. Son yıllarda mikrobiyal enfeksiyonları tedavi etmek amacıyla yeni terapötik ajanların tasarlanması ve geliştirilmesi büyük önem arz etmiştir. Bu tez kapsamında benzotiyazol halkası hidrazit/hidrazon grubu ile birleştirilerek 4-[((5-klorobenzotiyazol/benzotiyazol-2-il)tiyo)metil]-N'-(alkil/arilmetilen)benzohidrazit türevleri (3a-3j) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin antibakteriyel ve antifungal aktiviteleri gram pozitif, gram negatif bakteri ve mantarlara karşı etkinlikleri rapor edilmiştir. Minimum inhibisyonu konsantrasyonu değerlendirildiğinde, gram negatif bakterilerde Aeromonas hydrophila'ya karşı (kloramfenikol MİK: 78.12 µg/mL) 3d bileşiği 312.5 µg/mL MİK değeri ile gram pozitif bakterilerde Bacillus cereus'a karşı (kloramfenikol 78.12 µg/mL MİK) 3a ve 3c bileşikleri 312.5 µg/mL MİK değeri ile antibakteriyel etki göstermiştir. Filamentöz küflerden Aspergillus niger'e karşı (ketokonazol MİK: 78.12 µg/mL) 3a ve 3b (MİK 312.5 µg/mL), Aspergillus flavus'a karşı 3d, 3e, 3g ve 3i (312.5 µg/mL MİK) ve Aspergillus parasiticus'a karşı 3d ve 3i (MİK 312.5 µg/mL) bileşiklerinin en yüksek antifungal aktivite gösteren bileşikler oldukları saptanmıştır.
Antikanser etkili yeni hidrazon türevlerinin sentezi, biyolojik aktiviteleri ve yapı-etki ilişkilerinin değerlendirilmesi
Kanser, dünya çapında ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Mide kanseri tüm kanserlerin %5,6'sını oluşturmaktadır. H. Pylori ise mide kanserine neden olan en önemli patojendir. Üreaz ise nitrojen döngüsü için önemli bir enzim olarak bilinir ve mikrobiyal protein sentezi ve mikroorganizmaların büyümesi için oldukça önemlidir. Özellikle H. pylori'nin asidik pH'nın üstesinden gelip, mide ortamının mukus tabakasındaki bakterileri kolonize etmesini sağlar. Bu tez çalışmasında, 10 yeni hidrazon türevi (3a-3j) sentezlendi ve kimyasal yapıları NMR spektroskopisi kullanılarak aydınlatıldı. Daha sonra sentezlenen bileşiklerin antikanser etkileri iki farklı mide kanseri (SNU1 ve AGS) hücresi kullanılarak değerlendirildi. Bileşiklerin H. pylori'ye karşı antibakteriyel etkileri incelendi ve üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri değerlendirildi. Antikanser aktivite sonuçları incelendiğinde, özellikle 3c bileşiği her iki kanser hücresine karşı (IC50= 54,10±1,72 ve 44,51±1,80 µM) referans ilaç sisplatinden (IC50= 84,80±3,31 91,85±2,24 µM) daha etkili olduğu bulunmuştur. Antibakteriyel aktivite sonucuna göre yine 3c bileşiğinin 4 µg/mL MIC değeri ve 8 µg/mL MBK değeri ile bileşikler arasında H. pylori'ye karşı en etkili bileşik olarak bulunmuştur. Bileşiklerin üreaz enzimine karşı inhibisyon potansiyelleri tiyoüre ile kıyaslanmıştır. Özellikle 3b, 3c, 3f ve 3j bileşiklerinin üreaza karşı pozitif kontrol olarak tiyoüreden daha yüksek etki gösterdiği bulunmuştur. Moleculer doking çalışması ise enzimin aktif bölgesi (üreaz) ile bileşik 3c arasındaki etkileşimi analiz etmek için gerçekleştirildi.
Alzheimer ve parkinson hastalıklarının tedavisinde etkili olabilecek yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Alzheimer ve parkinson hastalığı, kişinin hayat kalitesini bilişsel, duygusal ve davranışsal işlevlerdeki bozulmalar nedeniyle azaltmaktadır. İnsanların yaşam süresinin uzaması ve yaşlı nüfusunun artmasıyla birlikte modern tıp alanındaki gelişmelere rağmen bu iki hastalık dünya çapında önemli bir sorun olmaya başlamıştır. Bu iki hastalığın yaygınlaşması, hasta bakımı ve sağlık harcamaları konusunda ülke ekonomilerini olumsuz yönde etkilemektedir. Şu anda kullanılan ilaç tedavileri sadece semptomatik olup, bu konuda yeni ilaçlar bulmak için araştırmalar yapılmaktadır. Antikolinesteraz ve monoamin oksidaz enzimlerini inhibe eden çeşitli şalkon türevleri son yıllarda yapılan araştırmalarda ortaya çıkmıştır. Bu projede, şalkon grubu içeren 9 yeni bileşik sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları 1H NMR, 13C NMR ve mass spektroskopisi yöntemleriyle aydınlatılmıştır. Son bileşiklerin kolinesteraz ve monoamin oksidaz enzimlerine karşı inhibisyon etkisi değerlendirilmiştir. Ayrıca, etkili bileşiklerin ilgili enzimlere bağlanma şekilleri moleküler modelleme ile analiz edilmiştir.
Alzheimer hastalığının tedavisine yönelik yeni hidrazon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitilerinin değerlendirilmesi
In recent years, Alzheimer's disease has been addressed as a silent epidemic neurodegenerative disorder. Due to its complex pathophysiology, there is significant scientific interest in developing effective treatments that go beyond symptomatic relief. The goal is to raise the patient's quality of living and reduce the mortality rate associated with Alzheimer's, a goal that has not yet been fully realized, thus keeping Alzheimer's research in focus. In this PhD thesis, we designed a set consisting of 27 hybrid molecules based on the molecular structure of donepezil, as an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI). The hybrid molecules feature dihydrothiazolyl hydrazone and phenyl piperidine moieties. The produced compounds were assessed for their biological activity and cytotoxicity using IR, NMR, and HRMS spectroscopy. The biological activity studies comprise that the compound coded D1.f was the most active one among the other 27 derivatives against AChE enzyme. The inhibitory activities (IC50 values) of this compound on the relevant enzymes range from 0.039 ±0.001 μM, and its IC50 values in the NIH3T3 fibroblast cell line value as 3.324±0.155 μΜ with the highest value of selectivity index SI 85.231 among other derivatives. Among all derivatives, D1.f demonstrated the best AChEI activity and optimal docking poses and stability in the molecular dynamics studies. based on the obtained data, molecule D1.f was a candidate for further investigations. Keywords: Acetylcholine Esterase Inhibitors, cytotoxicity, Alzheimer's Disease, Piperidine, thiazole ring, Hantzsch method
Antikanser etkili yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser özellikle değişen yeni yaşam şartlarıyla birlikte her yıl insidansı artan ve maalesef yakalanan kişilerin ise %20'sinin hayatını kaybettiği bir hastalıktır. Konvansiyonel kemoterapötiklerle kanser terapisinde radikal tedavi henüz mümkündür değildir ve günümüzde küçük inhibitör moleküller ve monoklonal antikorlar radikal tedavi yapabilmek için öne çıkan önemli gruplardır. Küçük inhibitör moleküller arasında ise sinyal iletiminin her noktasında görev alan ve kolaylıkla inhibe edilebilen protein kinazları inhibe eden kinaz inhibitörleridir.Bu tez kapsamında alpelisib molekülünden yola çıkılarak 20 adet tiyadiazol yapısı taşıyan yeni bileşik sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerde öncü bileşikteki piridin halkasının biyoizosteri benzen halkası kullanılmış ve aktiviteyi etkileyebilecek modifikasyonları gözlemlemek amacıyla farklı sübstitüent içeren türevleri kullanılmıştır. Ayrıca kanser terapisinde kombine tedavilerin daha efektif olduğu bilindiği için bazı bileşiklere sülfonamid sübstitüsyonu eklenerek EGFR-COX-2 dual inhibisyon yapabilecek bileşikler tasarlanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerin sentezi literatürle uyumlu olacak şekilde gerçekleştirilmiş ve bileşiklerin yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektral analizleri ile doğrulanmıştır. Antikanser aktiviteyi ölçebilmek için A549 ve MCF-7 hücre hatları kullanılmış ve testler in-vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 3j ve 3o bileşikleri için ise ileri aktivite çalışmaları ve moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin EGFR ve COX-2 inhibisyon potansiyelleri araştırılmıştır
Asetilkolinesteraz, butirilkolinesteraz ve karbonik anhidraz I, II enzim inhibitörleri olarak yeni tiyazol türevlerinin sentezi
Bu çalışmada, 5-nitro-tiyofen-2-karbaldehitine tiyosemikarbazit ilavesi ile tiyosemikarbazon türevi elde edilmiştir. 2-Bromoasetofenon türevlerinin tiyosemikarbazon türevi ile siklizasyonuyla yeni tiyazol türevleri (2a-2k) sentezlenmiştir. 2a-2k bileşiklerinin asetilkolinesteraz (AChE), bütirilkolinesteraz enzimleri (BChE), antioksidan ve karbonik anhidraz (hCA) I ve II izoform inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Enzim inhibisyonuna ilişkin IC50 değerleri, hCA I için 2,661-22,712 µM ve hCA II için 5,372-26,813 µM aralığında bulunmuştur. Tüm türevlerin karbonik anhidraz I ve II izoenzimlerinin aktivitelerini azalttığı ve yeni potansiyel inhibitör molekül adayı olabileceği sonucuna varılmıştır. Bileşiklerin AChE ve BChE enzimlerine karşı düşük etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Hedef bileşiklerin antioksidan özellikleri DPPH ve demir iyon şelatlama etkisi analizleri kullanılarak belirlenmiştir. Özellikle 2k ve 2h bileşikleri 30,11 ± 0,008 μM ve 30,21 ± 0,006 μM IC50 değerleriyle seride en yüksek antioksidan etkiye sahiptir. Etkili olduğu tespit edilen bileşiklerin ADMET özellikleri değerlendirilerek enzimle etkileşimleri moleküler doking yöntemiyle belirlenmiştir.
Yeni tiyazol-4-on türevlerinin sentezi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması
Yaşlılığa bağlı ve progresif bir profil çizen nörodejeneratif hastalık olan ve ülkelere ciddi bakım maliyetleri yükümlülüğünü de beraberinde getiren Alzheimer hastalığının (AH) popülasyonundaki artış sebebiyle ileriki dönemde kanserden daha yaygın hale gelebileceği düşünülmektedir. Bu hastalığın tedavisi için yapılan çalışmalar etiyolojisindeki belirsizlikler nedeniyle rasyonel tedavi bağlamında amacına ulaşamamıştır. Bu yüksek lisans tezi kapsamında donepezilden ve literatür taraması sonucunda elde edilen hedef bileşiklerin yapılarında bulunan ve AChE, BChE, MAO-A veya MAO-B inhibisyon aktivitelerine sahip olduğu gösterilen tiyazol, morfolin, hidrazon ve şalkon yapılarından hareketle bir dizi yeni tiyazol-4-on türevi bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve IR, 1H-NMR, 13C-NMR yöntemleriyle yapıları tanımlanmıştır. Referans bileşiklerle birlikte yapılan ve değerlendirilen biyolojik aktivite sonuçlarına göre en güçlü inhibitör aktiviteyi başta AChE, BChE ve MAO-B enzimleri için '4-metoksi benziliden' türevi 4c bileşiği ve buna en yakın profili sergileyen ve MAO-A'ya karşı en etkili bileşik olan '4-dimetilamin benziliden' türevi' 4e bileşiği göstermiştir. AChE enzimi için moleküler yerleştirme ve moleküler dinamik analizine tabi tutulan ve enzimin aktif bölgeleriyle olan etkileşimleri incelenen bu bileşikler AH tedavisinde rol üstlenebilecek sonuçlar göstermiştir.
Antikanser etkili yeni tiyadiazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Kanser, oldukça yaygın ve mortalitesi yüksek bir hastalık olmaya devam etmektedir. Antitümör etkili bileşiklerde daha az toksisite ve daha yüksek terapötik etkili bileşiklerin geliştirilmesi oldukça önem taşımaktadır.Bu yüksek lisans tezi kapsamında 3,4-dimetoksifenilizotiyosiyanat bileşiğinden hareketle tasarlanmış, 1,3,4-tiyadiazol yapısını içeren yeni bileşikler sentezlenmiştir. Bu bileşik yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS spektroskopik yöntemleriyle aydınlatılmıştır.Elde edilen bileşiklerin aromataz enzimi üzerindeki aktiviteleri incelenmiştir. Biyolojik aktivite testleri sonucunda bileşik 3c'nin aromataz enzimiyle etkileşimi moleküler docking yöntemi kullanılarak biyolojik aktiviteleri araştırılmıştır.
Salisilamit üzerinden geliştirilen yeni hidrazit-hidrazon bileşiklerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması, biyolojik aktiviteleri ve ın vitro mikrozomal metabolizma çalışmaları
Salisilamitler, antienflamatuvar ve analjezik etkisi bilinen bileşiklerdir. Antibiyotik direnci ve antimikrobiyal bileşiklerin mikroorganizmalara etkisiz kalması sonucu, yeni antimikrobiyal bileşiklere ihtiyaç ortaya çıkmıştır. Bu ihtiyaç üzerine salisilamit türevi moleküllerin antimikrobiyal etkileri araştırılmıştır. Bu tez kapsamında, 10 adet salisilamit-O hidrazit-hidrazon esteri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR, infarared spektroskopisi ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşik serisinin antimikrobiyal ve antifungal aktivitesi, gram pozitif, gram negatif bakteri ve funguslara karşı araştırılmıştır. En yüksek antimikrobiyal etkinin tespit edildiği bileşiğin in vitro mikrozomal metabolizma çalışmaları yapılmış ve bileşiğin metabolitleri aydınlatılmıştır.
2,4 -disübstitüe tiyazol türevlerinin sentezi ve antiproliferatifaktivitelerinin değerlendirilmesi
Çağımızın küresel sağlık sorunlarının başında gelen devamlı mutasyona uğrayarak etki alanını her geçen gün genişleten kanser, hakkında en çok araştırma yapılan hastalık türlerinden biri haline gelmiştir. Sürekli meydana getirdiği adaptasyonlar sebebiyle mekanizmasını çözümlemenin zaman aldığı kanser üzerinde etkinliği kanıtlanmış en önemli yapılardan biri tiyazol halkasıdır. Bu tez çalışmasında uzun yıllardır antikanser, antibakteriyel, antifungal, antimikrobiyal etkilerinin yüksek olması sebebiyle hakkında birçok çalışma yapılan tiyazol halkasını içeren yeni bileşikler elde edilmesi amaçlanmıştır. 4-Formilfenoksiasetik asitten hareketle 2-[4-((2-karbamotiyoilhidrazono) metil)fenoksi]asetik asit (1) bileşiği sentezlenmiş ve onun da çeşitli fenaçil bromür türevleriyle eş değer oranda etanol içerisinde karıştırılmasıyla sonuç bileşikleri (2a-2l) elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen 2-[4-[(2-(4-sübstitüe tiyazol-2-il)hidrazono) metil]fenoksi]asetik asit türevleri (2a-2l) en yaygın kanser türlerinin başında olan akciğer (A549) ve meme (MCF-7) kanserleri üzerinde test edilmiştir. Yapılan in vitro deneyler sonucunda bileşiklerden birçoğunun MCF-7'ye karşı standart ilaç sisplatinden daha yüksek etki gösterdiği; en yüksek sitotoksisiteyi 2d (IC50=0.12±0.11 μM) ve 2i (IC50 =0.39±0.21 μM) bileşiklerinin sergilediği ve non-toksik profil tespit edilmiştir.
Aromataz enzim inhibitörü olarak yeni triazol türevlerinin tasarımı ve sentezi
Bu tez çalışmasında, meme kanseri tedavisinde potansiyel kullanım amacıyla yeni triazol türevleri tasarlanmış ve sentezlenmiştir. 2,4-diflorofenil grubu taşıyan 1,2,4-triazol türevi bileşikler (3a–3r), iki adımlı organik sentez yöntemleriyle elde edilmiştir. Elde edilen bileşiklerin kanser karşıtı etkileri MCF-7 ve L929 hücre dizilerinde MTT testi ile değerlendirilmiş, bazı türevlerin (3d, 3h, 3k, 3n) seçici sitotoksik aktivite gösterdiği saptanmıştır. Ayrıca bu bileşiklerin aromataz enzimine karşı inhibitör etkileri belirlenmiş ve Letrozol ile karşılaştırılmıştır. En yüksek inhibitör etkiyi gösteren bileşiklerin aromataz enziminin aktif bölgesiyle etkileşimleri moleküler doking yöntemiyle incelenmiş, bağlanma enerjileri ve amino asit etkileşimleri ortaya konmuştur. Son olarak, öncü bileşiklerin ADMET profilleri değerlendirilerek farmakokinetik özellikleri analiz edilmiştir. Bulgular, seçilen triazol türevlerinin aromataz enzim inhibitörü olarak kullanılabilecek yeni molekül adayları olabileceğini göstermektedir.
Aromataz inhibitörleri olarak yeni triazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve moleküler modelleme çalışmaları
Bu çalışmada 1H-1,2,4 triazol-3-tiyol bileşiğine 2'-bromo-4-siyano-asetofenon bileşiğinin ilave edilmesiyle 4-(2-((1H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)asetil)benzonitril bileşiği elde edilmiştir. İkinci adımda ise elde edilen bu bileşiğin NaBH4 ile indirgenmesiyle 4-(2-((1H-1,2,4-triazol-3-il)tiyo)-1-hidroksietil)benzonitril bileşiği elde edilmiştir. Son basamakta ise 2-bromoasetofenon türevlerinin ikamesiyle yeni triazol yapılı bileşikler (3a-3n) elde edilmiştir. 3a-3n bileşiklerinin östrojen reseptörü bakımından pozitif olan MCF-7 üzerinde toksisite etkisi ve aromataz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteleri araştırılmıştır. Sitotoksisite çalışmaları sonucunda etkili bulunan 3i, 3g, 3m ve 3n bileşiklerinin aromataz enzimini etkili bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur ve sırasıyla 8,59 µM, 11,98 µM, 11,41 µM ve 7,69 µM olarak bulunmuştur. Ayrıca bu bileşikler için moleküler docking çalışmaları yapılmış ve aromataz enzimi ile yapabilecekleri olası bağlar belirlenmiş. Yapılan çalışmalar bileşikler üzerinde gerçekleştirilen ADME çalışmaları ile de desteklenmiştir.
Kinazolinon türevlerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması
Kanser, insanlarda en sık görülen hastalıklardan biridir. Antikanser ilaçların ciddi yan etkilerinin olması, sağlıklı hücreler üzerinde toksik etki göstermesi nedeniyle yan etkileri düşük ve kanserli hücrelere karşı yüksek selektiviteye sahip yeni antikanser ajanlarının geliştirilmesi, çağımızın en önemli araştırma alanlarından biri olmuştur. Bu amaçla FDA onaylı EGFR inhibitörü bileşiklerin yapılarında ortak olarak bulunan kinazolinon halka yapısından hareketle on yedi yeni bileşik tasarlanıp sentezlenmiş ve IR, 1H-NMR ve 13C-NMR spektral analiz yöntemleri ile yapıları aydınlatılmıştır. Sitotoksisite testleri sonucunda bileşik 4j'nin A549 hücre hattında referans ilaçlara (gefitinib, sisplatin) kıyasla yüksek inhibitör etkinlik gösterdiği tespit edilmiştir. Gerçekleştirilen apoptoz indüksiyonu çalışmalarında A549 hücre hattında 4a, 4b, 4d, 4f, MCF-7 hücre hattında 4j bileşiğinin etkinlik gösterdiği gözlenmiştir. Kaspaz-3 aktivasyonunun araştırıldığı çalışmada A549 hücre hattında 4a, 4m ve 4o bileşikleri aktif bulunurken MCF-7 hücre hattında da 4a ve 4o bileşiği aktif bulunmuştur. EGFR enzim inhibisyonu çalışmalarında 4b, 4f ve 4j bileşiklerinin aktivitelerinin standart ilaç gefitinibten yüksek olduğu gözlenmiştir. Gerçekleştirilen moleküler yerleştirme ve moleküler modelleme çalışmalarında 4j'nin hem kaspaz-3 hem de EGFR enzimi ile anlamlı bağlar kurarak etkileşim gösterdiği bildirilmiştir.
Yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri ve iki boyutlu NMR spektroskopisi ile yapı tayinleri
Tiyazol halkası bir azot ve bir kükürt atomu içeren beş üyeli heterosiklik bir yapı olup çeşitli doğal ürünlerde ve farmasötik bileşiklerde yaygın olarak bulunmakta ve sahip olduğu biyolojik aktivite nedeniyle kanser tedavisinde öncü bileşiklerden biri olmasıyla beraber birçok alanda ilaç keşfi ve geliştirme süreçlerinde büyük bir rol oynamaktadır. Bu tez çalışması kapsamında potansiyel biyolojik aktiviteye sahip yeni tiyazol türevi bileşiklerin sentezleri iki basamakta gerçekleştirilmiştir. İlk aşamada 4-metoksifeniletilamin kullanılarak izotiyasiyanat ile tepkimeye sokulup tiyoüresi oluşturulmuş ve sonrasında 2-bromoasetofenonlarla halka kapama reaksiyonları meydana gelmiştir. Sentezlenen bileşiklerin karakterizasyonu için IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve HRMS gibi klasik spektral analizlerin kullanılmasının yanı sıra yapı tayininde yüksek doğruluk sağlayan iki boyutlu NMR (COSY, HSQC, HMBC, NOESY vb.) spektroskopisinden de yararlanılmıştır. Bu teknikler kullanılarak bileşiklerin atomik düzeyde konumlandırılması ve yapısal doğrulamaları yapılmıştır. Çalışmanın sonuçları tiyazol çekirdeği taşıyan yeni türevlerin başarıyla sentezlenebildiğini ve bu yapıların 2D-NMR teknikleriyle detaylı şekilde aydınlatılabildiğini göstermektedir. Elde edilen veriler organik sentez ve yapısal karakterizasyon alanında literatüre katkı sağlayacak niteliktedir.
Benzimidazol halkası içeren yeni EGFR kinaz inhibitörü bileşiklerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmekte ve vakaların çoğunu küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) oluşturmaktadır. Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) hedeflenmesi, EGFR'nin tümör büyümesi ve ilerlemesinde kritik bir rol oynaması nedeniyle NSCLC için umut verici bir terapötik strateji haline gelmiştir. Bu doktora tezinde, potansiyel EGFR inhibitörü ve antikanser aktivitesine sahip yeni benzimidazol/morfolin türevlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite değerlendirmesi gerçekleştirilmiştir. Gefitinib başlangıç bileşiği olarak seçilmiş ve biyolojik aktivitenin artırılması amacıyla çeşitli yapısal modifikasyonlar uygulanmıştır. Sentezlenen bileşikler, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR, IR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi (HRMS) kullanılarak yapısal olarak karakterize edilmiştir. Antikanser etkinlikleri, A549 ve MCF-7 hücre hatlarına karşı MTT deneyi ile değerlendirilmiştir. Sentezlenen bileşikler arasında 5d, 5e, 5h ve 5i A549 hücrelerinde yüksek antikanser aktivitesi sergilemiştir. Ayrıca, in silico çalışmalarda en aktif bileşikler, EGFR enzim inhibisyonu için önemli hidrojen bağları oluşturmuştur.
Yeni kinaz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Kanser hastalığı multifaktöriyel etkenli bir rahatsızlık olduğu için birçok sebebi bulunmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü raporuna göre kanser, yalnızca 2018'de tahmini 9.6 milyon ölümle dünya çapında kardiyovasküler hastalıklardan sonra ikinci önde gelen ölüm nedenini oluşturmuştur. Kinazlar insan genomunun %1.7'sini kapsayan en büyük gen ailesini oluşturur ve ilaç keşfi için ikinci büyük gen ailesini teşkil ederler. küçük moleküler kinaz inhibitörleri, klinik değerlendirmede kullanılan yeni antikanser terapötikler olarak yoğun bir şekilde ilgi görmektedir. Bu doktora tezi kapsamında yeni antikanser ajan geliştirmek için piridin ve pirimidin halkası içeren yeni bileşikler sentezlenmiştir. İmatinib öncül bileşik olarak kullanılmış ve aktiviteyi arttırmak amacıyla çeşitli modifikasyonlar yapılmıştır. Bileşiklerin sentezleri literatür metodlarına göre gerçekleştirilmiştir. Bileşiklerin yapı tayinleri IR, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR ve APCI spektroskopik yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Antikanser aktivite testleri A549, C6, MCF-7, HepG2, HT29 ve Panc-1 hücre hatlarına karşı in vitro olarak gerçekleştirilmiştir. 5i, 5j, 7i ve 7j kodlu bileşikler için ileri aktivite çalışmaları gerçekleştirilmiştir. PDGFRα ve ABL enzimlerine karşı bileşiklerin inhibitör potansiyelleri araştırılmıştır.
Bazı yeni sübstitüe benzofuran türevlerinin sentezleri ve biyolojik aktivite çalışmaları
Benzofuran is a fused bicyclic scaffold that is functionalized widely in the industrial and pharmaceutical sectors. The economic benefits and ease of synthesizing benzofuran make it a target for further research studies. In this thesis, benzofuran was selected as a scaffold to design new therapeutic agents. After reviewing the literature, benzofuran scaffold was found suitable for the design of new acetylcholine esterase (AChE) inhibitors that can be employed in the palliative treatment of Alzheimer's disease (AD). A total of 42 hybrid benzofuran and piperazine derivatives were designed. The designed molecules were planned to have binding fit in the active site of the enzyme similar to that of the reference AChE inhibitor donepezil. All of the target products were synthesized and analyzed by 1H NMR, 13C NMR, IR, and mass spectrometry. The biological activity studies were achieved using in vitro assay on AChE, butyrylcholine esterase (BChE) and β-amyloid. The results showed that four compounds namely D25, D30, D40, and D41 were active and inhibited AChE while no activity was observed against BChE. On the other hand, compounds D25 and D41 showed good Aβ aggregation inhibitory activity comparable to the reference inhibitor, while compounds D30 and D40 displayed a weaker Aβ aggregation inhibitory activity. The cytotoxicity investigation of the active compounds showed that these compounds have plausible safety. Molecular docking study was achieved to analyze the binding modes of the active compounds. The four compounds D25, D30, D40, and D41 are thought to be useful agents in the treatment strategies of AD and accordingly are recommended for further studies.
Yeni benzotiyazol türevlerinin sentezi ve alzheımer hastalığına karşı enzim inhibitör etkilerinin araştırılması
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Plakların oluşumuna yol açan β amiloid protein agregasyonu, nörofibriler yumaklara (NFY) yol açan tau proteinlerinin hiperfosfarilasyonu, sinaptik yetmezlik ve nörotransmitterlerin tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres mekanizmaları AH'nın nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir. Çeşitli AChE inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada; benzotiyazol türevi 14 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 4a, 4d, 4f, 4h, 4k ve 4m kodlu bileşikler; AChE ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bu bileşiklerin Aβ plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 4f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve antikanser etki mekanizmalarının araştırılması
Bu çalışmada, yeni tiyazolil hidrazon türevleri (2a-l) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve CCD-19Lu insan akciğer fibroblast hücre dizilerine karşı sitotoksik aktiviteleri değerlendirilmiştir. Seçici antikanser etki gösteren bileşiklerin apoptoz, kaspaz-3 ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. Triflorometil sübstitüe bileşik 2g (IC50= 3.37±0.15 µM), siyano sübstitüe bileşik 2c (IC50= 4.47±0.90 µM) ve kloro sübstitüe bileşik 2e'nin (IC50= 5.23±0.45 µM); A549 hücrelerine karşı cisplatinden (IC50= 6.97±2.61 µM) daha seçici ve güçlü antikanser etki gösterdikleri tespit edilmiştir. Özellikle 2-(2-([2,2'-bitiyofen]-5-ilmetilen)hidrazinil)-4-(4-siyanofenil)tiyazol (2c), A549 hücrelerinde cisplatine kıyasla apoptozu daha güçlü indüklemiş ve daha fazla kaspaz-3 aktivasyonuna neden olmuştur. Ayrıca bileşik 2c (IC50= 0.46±0.03 µM) Akt inhibitörü GSK690693 bileşiğinden (IC50= 4.97±0.06 µM) çok daha güçlü Akt inhibitörü etki göstermiştir. Moleküler docking çalışmasına göre, bu bileşik Akt substrat bağlanma bölgesine yüksek affinite göstererek Trp80 amino asit kalıntısı ile güçlü etkileşimler oluşturmuştur. In silico çalışmalar ile iyi bir farmakokinetik profile sahip oral biyoyararlanımı yüksek ilaç adayı bir bileşik olarak öngörülen 2c kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine in vitro sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.
Asetilkolinesteraz inhibitörü olarak yeni şalkon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Alzheimer hastalığı; bilişsel, duygusal ve davranışsal bozukluklara sebep olduğu için kişinin kendisinin ve çevresinin yaşam kalitesini düşürmektedir. Modern tıbbın gelişmesiyle birlikte insan ömrünün uzaması ve yaşlı nüfusunun her geçen gün artması sebebiyle bu hastalık tüm dünyada ciddi bir problem haline gelmiştir. Hastalığın artmasıyla birlikte hasta bakım ve sağlık giderleri hususunda ülke ekonomileri bu durumdan olumsuz etkilenmektedir. Mevcut ilaç tedavileri palyatif tedavinin ilerisine geçememiş olup bu alanda ilaç araştırmaları halen hızla devam etmektedir. Bu çalışmada; şalkon türevi 12 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Fakat 2d, 2f, 2j ve 2l kodlu bileşikler; asetilkolinesteraz (AChE) üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Enzim inhibisyon çalışmalarıyla beraber yüksek inhibisyon aktivitesi gösteren bileşiklerin enzim-kinetik çalışması yapılarak substrat-enzim ilişkisindeki etkinliği araştırılmıştır. Ayrıca yüksek etkinlik gösteren bileşiklerin beta amiloid plak agregasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi de araştırılmıştır. Tez kapsamında AChE enzim aktif yöreleri moleküler modelleme çalışmaları ile yapı olarak aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 2f kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni kolinesteraz ve monoamin oksidaz enzim inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Demansın en yaygın nedeni olarak görülen Alzheimer hastalığı, bilişsel fonksiyonları etkileyen progresif ve dejeneratif bir hastalıktır. Halen kullanılmakta olan tedaviler azalmış kolinerjik aktiviteyi artırmaya yönelik semptomatik tedavilerdir. Hasta sayılarında öngörülen artışlar, tedavi maliyetlerindeki artış ve tedavi sürecinin uzun olması nedeniyle dünya çapında Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni ilaçların geliştirmesine büyük oranda ihtiyaç duyulmaktadır. Parkinson hastalığı, beyinde dopaminerjik nöron kaybına bağlı olarak hareketlerin yavaşlamasına ve istem dışı hareket bozukluklarına neden olan kronik ve progresif bir hastalıktır. Hastalığa neden olan patofizyolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamadığından mevcut tedaviler hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik semptomatik tedavilerden oluşmaktadır. Farklı sosyal ve ekonomik koşullarda görülebilmesi nedeniyle bu alanda ilaç geliştirme çalışmaları tüm dünyada önem kazanmıştır. Bu doktora tezinde, şalkon yapısını içeren benzazol türevleri sentezlenmiş ve yapıları 1H NMR, 13C NMR ve kütle spektroskopisi ile aydınlatılmıştır. Bileşiklerin ChE ve MAO enzimleri üzerindeki inhibitör aktiviteleri test edilmiştir. Serideki bileşiklerin BChE, MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerinde önemli bir aktivite göstermediği; ancak bütün bileşiklerin AChE enzimine karşı yüksek oranda aktivite sergilediği saptanmıştır. Sentezlenen bileşiklerden 3f ve 3l kodlu bileşiklerin AChE enzimi üzerine güçlü inhibitör aktivite gösterdikleri tespit edilmiştir. En aktif bileşikler olan 3f ve 3l için moleküler modelleme çalışmaları yapılarak ilgili enzim ile etkileşimleri belirlenmiştir. Anahtar Sözcükler: Benzazol, Kolinesteraz, Monoamin oksidaz, Şalkon
Monoamin oksidaz enzim inhibitörleri olarak tiyazol halkası içeren yeni bileşiklerin sentez ve biyolojik etki çalışmaları
Alzheimer hastalığı genellikle yaşlı popülasyonda görülen, davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici, nedeni bilinmeyen ölümcül bir demans türüdür. Her geçen yıl Alzheimer hastalığı daha da artmaktadır. Hastalığın etiolojisi tam olarak bilinmediği için tedavi genellikle semptomları hafifletmek, ileri evreye geçmenin karşısına almak yönünde sürdürülüyor. Çeşitli AChE ve MAO inhibitörleri AH'nın semptomatik tedavisinde kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada; tiyazol-hidrazon türevi 10 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin 1H-NMR, Mass spektroskopik yöntemleri ile analizleri yapılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerinde olan inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin hiçbirinde butirilkolinesteraz (BChE) enzimine karşı önemli bir aktivite tespit edilmemiştir. Fakat 3b, 3e, 3i ve 3j kodlu bileşikler; AChE, MAO-A ve MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer etki göstermişlerdir. Tez kapsamında moleküler modelleme çalışmalarıyla AChE, MAO-A ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı aydınlatılmış, aktif bileşiklere docking çalışmaları yapılmış ve enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE, MAO-A ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşimin 3b kodlu bileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
Yeni tiyazol türevlerinin tasarımı, sentezi ve hedefe yönelik antikanser etki çalışmaları
Bu çalışmada, on dört adet yeni tiyazolil hidrazon türevi (2a-n) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler kullanılarak teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve L929 fare embriyonik fibroblast hücreleri üzerine in vitro sitotoksik etkileri MTT deneyi ile saptanmıştır. Seçici antikanser aktivite gösteren bileşiklerin apoptoz ve Akt üzerine etkileri de araştırılmıştır. 2-[2-((İzokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metilsülfonilfenil)tiyazol (2k) (IC50= 1.43±0.12 µM) ve 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(1,3-benzodioksol-5-il)tiyazol (2l) (IC50= 1.75±0.07 µM) A549 hücreleri üzerine cisplatinden (IC50= 3.90±0.10 µM) daha güçlü antikanser aktivite gösterirken; 2-[2-((izokinolin-5-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-metoksifenil)tiyazol (2j) (IC50= 3.93±0.06 µM) ise cisplatine yakın antikanser etki göstermiştir. Bu bileşiklerin, A549 hücrelerinde kontrole kıyasla apoptozu daha fazla indükledikleri belirlenmiştir. Bileşik 2j (IC50= 3.55±0.64 µM) GSK690693'den (IC50= 4.93±0.06 µM) daha güçlü Akt inhibitör etki gösterirken, 2k ve 2l kodlu bileşikler ise IC50 konsantrasyonlarında (sırasıyla 1.43 ve 1.75 µM) Akt inhibisyonuna neden olmamıştır. In vitro çalışmalar sonucu, 2j kodlu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir. Bununla birlikte 2k ve 2l kodlu bileşiklerin ise A549 hücreleri üzerine güçlü antikanser etkilerini farklı yolaklar üzerinden gösterdikleri anlaşılmaktadır.
Bazı yeni hidrazon bileşikleri üzerinde çalışmalar
Bu tez çalışmasında 4-hidroksibenzoik asitten hareketle hepsi yeni olmak üzere 8 adet 1,2,3-triazol-arilidenhidrazid (51a-h) ve 8 adet 1,2,3-triazol-4-tiyazolidinon (52a-h) yapısında olmak üzere toplam 16 adet hibrit bileşik sentezlendi. Hibrit bileşiklerin sentezlendiği hidrazid ve ester bileşikleri de bu tez çalışması kapsamında ilk defa sentezlendiler. Arilidenhidrazid bileşiklerinin sentezi için ilgili hidrazid bileşiği 8 farklı aromatik aldehit ile kondanse edildi. Ele geçen arilidenhidrazid bileşiklerindeki imin grupları tiyoglikolik asit ile 4-tiyazolidinon türevlerine dönüştürüldü. Bileşiklerin yapı tayinleri NMR, HRMS, IR ve UV analizleri ile yapıldı. Sentezlenen bileşiklerin insan sağlıklı meme epitel hücreleri MCF10A ve insan meme kanseri hücreleri MCF7 üzerindeki sitotoksik etkileri MTT testleri ile in vitro olarak belirlendi. Elde edilen bulgular standart antikanser ilaç doksorubisin ile kıyaslandı. Doksorubisin için MCF7 ve MCF10A hücreleri üzerindeki sitotoksik etkisine ilişkin IC50 değerleri sırasıyla 8,01 ve 32,32 µM iken bu değerler 51d için 10,10 ve 96,88 µM, 51g için sırasıyla 8,48 ve 114,80 µM'dır. 52g için ise aynı hücre hatlarına karşı IC50 değerleri sırasıyla 4,38 ve 170,60 µM'dır. Biyolojik aktivite sonuçlarına göre OH ve OCH3 grubu taşıyan 51d, 51g ve 52g numaralı bileşiklerin MCF7 ve MCF10A hücrelerine karşı doksorubisine göre çok daha yüksek seçicilik gösterdiği tespit edildi. Bu kapsamda elde edilen sonuçlar, 51d, 51g ve 52g numaralı bileşiklerin yeni potansiyel antikanser ilaçlar olması için umut vadedicidir.
İmidazotiyazol türevi yeni moleküllerin sentez, yapı tayini, biyolojik aktivite ve moleküler modelleme çalışmaları
Bu çalışmada imidazo[2,1-b]tiyazol halkası içeren bir seri yeni hidrazinkarbotiyoamid (tiyosemikarbazid) (4a-r) ve 1,2,4-triazol-3-tiyon (5a-p) türevleri sentezlenmiş, bileşiklerin moleküler yapıları çeşitli analitik ve spektral yöntemlerle aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antioksidan aktiviteleri, α-glukozidaz ve AChE enzim inhibisyon aktiviteleri in vitro olarak analiz edilmiştir. Bileşiklerin antioksidan aktivitelerinin değerlendirilmesinde DPPH radikali süpürücü etkisi ve demir (III) iyonu redükleyici antioksidan potansiyeli (FRAP) tayini analizleri gerçekleştirilmiştir. Bileşik 4i, 4j, 4k, 4n ve 4o'nun sentezlenen bileşikler içinde en yüksek DPPH radikali süpürücü aktiviteye sahip olduğu ve 4i, 4j, 4k, 4o, 5l bileşiklerinin en yüksek FRAP değerlerine sahip olduğu tespit edilmiştir. Bileşik 4l, 4p, 5d, 5g, 5h, 5l'nin α-glukozidaz enzim inhibisyonu aktiviteleri referans bileşik Akarboz'dan 68,85 – 1,41 kat daha iyi bulunmuştur. 4h bileşiği sentezlenen bileşikler içerisinde en güçlü AChE inhibe edici aktiviteyi göstermiştir. Tüm bu in vitro analizlerin yanında, İnsan Peroksiredoksin 5 (PDB ID: 1HD2), N-terminal İnsan Maltaz-Glukoamilaz enzimi (PDB ID: 3CTT) ve Asetilkolinesteraz enzimi (PDB ID: 1DX6) aktif bölgelerini hedefleyen docking çalışmaları yürütülmüş ve sentezlenen bileşiklerle hedef reseptörler arasındaki etkileşimler aydınlatılmıştır. In siliko ADME çalışmaları gerçekleştirilerek sentezlenen bileşiklerin in siliko farmakokinetik değerlendirmesi yapılmıştır.
İnterlökin-1 inhibitörü ilaç adayı yeni 5-(triflorometoksi) -1h-indol-2,3-dion 3-(4-feniltiyosemikarbazon) türevlerinin tasarımı, sentezi ve etkinliklerinin incelenmesi
Bu çalışmada 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion (1) metil/ etil/ benzil halojenür ile etkileştirilerek 1-sübstitüe 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion türevleri (2a-c); sübstitüe fenil izotiyosiyanat türevleri (3a-o) ile hidrazin hidratın reaksiyonundan 4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazid türevleri (4a-o) sentezlenmiş; 2a-c ile 4a-o bileşiklerinin kondensasyonu ile yeni 1-sübstitüe 5-(triflorometoksi)-1H-indol-2,3-dion 3-[4-(sübstitüe fenil)tiyosemikarbazon] türevleri (5-7) kazanılmıştır. 5-7 bileşiklerinin yapıları analitik ve spektral bulgular ile kanıtlanmış, 5f bileşiğinin X-ışını tek kristal kristalografi çalışması ile moleküler ve izomer yapısı kanıtlanmış, bileşiğin Z- konfigürasyonda olduğu belirlenmiştir. İnterlökin-1 reseptörü (IL-1R) ve herpes simpleks virüsleri (HSV) ile ilgili moleküler modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiş, fizikokimyasal parametreleri hesaplanmıştır. Hücresel deneylerde IL-1R eksprese eden hücre hatları interlökin-1 (IL-1), toll-benzeri reseptör 2 (TLR2) eksprese eden hücre hatları ise lipopolisakkarit (LPS) ile uyarılarak salgılanan embriyonik alkalen fosfataz miktarları ölçülmüş, 5-7 bileşiklerinin etkinlik ve seçicilikleri belirlenmiştir. Hücre canlılığı için tetrazolyum proliferasyon deneyi kullanılmıştır. 5d, 5f, 5h, 6m ve 7h bileşiklerinin in vitro koşullarda selektif etkili ve nontoksik IL-1R antagonisti oldukları belirlenmiştir. 5h lider bileşik olarak seçilmiş, sıçan ve farelerde yapılan antipiretik etki deneylerinde LPS ile indüklenen vücut sıcaklığı artışında ateş düşürücü etkisi belirlenmiş, histopatolojik incelemede böbrek ve karaciğer dokularına mikro düzeyde zarar vermediği saptanmıştır. 5h'nin oluşturulan kolajenle indüklenen artrit modellemesinde IL-1 aracılı inflamasyonu engelleyici etkisi incelenmektedir. 5h'nin polivinil pirolidon (PVP) ile parenteral formu, polilaktik-ko-glikolik asid (PLGA) ve Pluronic 123 ile nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemleri tasarlanmış ve hazırlanmıştır. İn vitro antiviral aktivite testlerinde 5c, 6e, 6j, 6k ve 6m bileşiklerinin HSV-1 (KOS), HSV-2 (G), HSV-1 TK- KOS ACVr ve VV (229E)'ye karşı, 6c bileşiğinin AV-2 ve HCV (229E)'ye karşı etkin oldukları saptanmıştır.
4-ter-butilbenzohidrazid türevi spirotiyazolidinonlar üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada 4-ter-butil-N-(6,7,8-(non)sübstitüe-2-metil-3-okso-1-tiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)benzamid yapısında sekiz yeni bileşik (2-9) sentez edilmiş ve bileşiklerin antimikrobiyal etkinlikleri araştırılmıştır. Bu amaçla, 4-ter-butilbenzohidrazid uygun bir sikloheksanon türevi (sikloheksanon, 2-metilsikloheksanon, 3-metilsikloheksanon, 4-metilsikloheksanon, 4-etilsikloheksanon, 4-propilsikloheksanon, 4-ter-butilsikloheksanon veya 4-fenilsikloheksanon) ve 2-merkaptopropiyonik asit ile susuz toluenli ortamda tek kapta reaksiyona sokulmuştur. Bileşiklerin oluşum mekanizmaları tartışılmış ve yapıları elementel analiz, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR (APT), 2D-NMR (HSQC), ve ESI-MS verileri ile doğrulanmıştır. Tüm bileşiklerin MDCK, CRFK, Vero, HEL, HeLa ve MT-4 hücre kültürlerinde, seçilmiş DNA ve RNA virüslerine karşı antiviral aktiviteleri incelenmiş; 4-ter-butil-N-(2,8-dimetil-3-okso-1-tiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)benzamid) yapısındaki 5 numaralı bileşikte influenza A/H3N2'ye karşı, 4-ter-butil-N-(2-metil-8-ter-butil-3-okso-1-tiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)benzamid) yapısındaki 8 ve 4-ter-butil-N-(8-fenil-2-metil-3-okso-1-tiya-4-azaspiro[4.5]dek-4-il)benzamid) yapısındaki 9 numaralı bileşiklerde Feline corona virüs ve Feline herpes virüs'e karşı aktivite saptanmıştır. Bileşiklerin çeşitli bakterilere ve Candida albicans'a karşı etkileri araştırılmış ancak kayda değer bir etki saptanmamıştır.
Bazı yeni triazol türevlerinin sentezi ve Candida türleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Günümüzde antimikrobiyal tedavide karşılaşılan en önemli sorun antimikrobiyal ilaçların büyük bir kısmına direnç gelişmesi, artan organ ve doku nakli ve immünosupresif ilaç kullanımının bir sonucu olarak önemli ölçüde artmaktadir. Farklı nedenlerden kaynaklanabilen direnç gelişimi, bazı enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde ciddi problemler oluşturmakta ve buna bağlı olarak, enfeksiyon hastalıklarının yol açtığı mortalite ve morbidite insidansı giderek artmaktadır. Antifungal enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere araştırıcıların dikkatini çeken heterosiklik bileşiklerden biri benzimidazol ve triazol halkalarıdır. Benzimidazol halkası pürin çekirdegini taşıyan adenin ve guanin izosteridir ve pürin antimetaboliti olabilir. Bu çalışmada benzimidazol ve triazol yapısı taşıyan bileşikler sentez edilecektir. Sentezlenen; 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, ve 6l türevlerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve Kütle spektroskopik verileri ile aydınlatılacaktır. Sentezlenen bileşiklerin antifungal etkileri dört Candida türü (C. Albicans, C. Glabrata, C. Krusei, C. Parapsilopsis) üzerinde in vitro aktivite testleri ile referans ilaç olarak vorikonazol ve flukonazol MİK değeri ile aktivitelerinin kıyaslamasını gerçekleştirdik.
Yeni karbonik anhidraz inhibitörlerinin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Karbonik anhidraz(CA)enzimleribirçok organizmada yaygın olarak bulunan katalitik bir enzimdir. Omurgalı ve omurgasızlarda farklı izoformları bulunmaktadır. Omurgalılarda bulunan α-CA izoformunun şimdiye kadar 16 farklı izozimi tespit edilmiştir. Bu enzimintemel görevi vücutta karbondioksitin bikarbonat ve hidrojen iyonunareversibl dönüşümünü katalizlemektir. Birçok organ ve dokuda yaygın bir dağılım gösterir. pH ve CO2homeostazisi, glukoneogenezis, lipogenezis, üregenezis gibi biyokimyasal reaksiyonlar, kemik rezorspsiyonu, kalsifikasyon, tümorjenisite, elektrolit sekresyonu gibi önemli fizyolojik süreçlerde yer alırlar.Yapılan araştırmalar sonucu karbonik anhidraz enziminin en etkili inhibitörünün sülfonamidgrubu bileşiklerolduğu tespit edilmiştir. R-SO2-NH2olarak ifade edilensüfonamid grubu bileşiklerin genel molekül yapısında yer alan R grubu genellikle aromatik veya heteroaromatik halka sistemlerinden oluşmaktadır. Enzimin aktif bölgesinde bulunan Zn+2iyonu ile sülfonamidler güçlü etkileşimlerde bulunur. Bu çalışmada; sülfonamidtürevi 10bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır.Elde edilen bileşikler karbonik anhidraz enzimi üzerinde inhibitöretkisi araştırılmıştır.Yüksek aktivite gösterenbileşiklerin, doking çalışmaları ileenzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. CAenzim aktif bölgeleri ile en güçlüetkileşimin 2ekodlubileşik ile gözlendiği ortaya konmuştur.
İndol halkası taşıyan yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri üzerine hedefe yönelik antikanser etkilerinin değerlendirilmesi
Bu çalışmada, on iki adet yeni tiyazolil hidrazon türevi (1-12) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler ile teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom hücreleri üzerine sitotoksik etkileri MTT deneyi ile saptanmıştır. Test edilen tüm bileşiklerin erlotinibden daha etkili oldukları belirlenmiştir. Özellikle 2, 3 ve 10 nolu bileşikler A549 hücreleri üzerine çok güçlü antikanser etki göstermişlerdir. Bu üç bileşiğin K562 kronik miyeloid lösemi ve periferik kan mononükleer hücrelerine karşı sitotoksik etkileri değerlendirilerek selektivite indeksleri belirlenmiştir. 2, 3 ve 10 nolu bileşiklerin erlotinibden daha seçici antikanser etkiye sahip oldukları bulunmuştur. Bu üç türevin in vitro epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz (TK) inhibitör etkileri araştırılmıştır. 2-[2-((5-Kloro-1H-indol-3-il)metilen)hidrazinil]-4-(4-nitrofenil)tiyazol (2), diğer bileşiklere kıyasla daha güçlü EGFR TK inhibitör aktivite göstermiştir. Ayrıca bu bileşiğin farklı TK enzimleri üzerine inhibitör etkileri de değerlendirilmiştir. 2 nolu bileşik erlotinibe kıyasla özellikle HER2, LCK, CSK, FYN A ve IGF1R enzimleri üzerine daha iyi inhibitör aktivite göstermiştir. Bu sonuç, 2 nolu bileşiğin erlotinibden farklı bir TK inhibitör profiline sahip olduğunu işaret etmektedir. Bu bileşiğin A549 hücrelerinde apoptotik etkisi de araştırılmıştır. 2 nolu bileşik, A549 hücrelerinde apoptozu erlotinibden daha fazla indüklemiştir. In vitro çalışmalar sonucu, 2 nolu bileşiğin A549 hücre dizisi üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini çoklu TK inhibisyonu yoluyla gösterdiği tespit edilmiştir.
Yeni tiyosemikarbazon türevlerinin sentezleri ve dual AChE ve MAO-B inhibitör etkilerinin araştırılması
Alzheimer hastalığı genellikle davranışsal semptomlar ile bilişsel ve fiziksel işlev kaybı ile karakterize ilerleyici ve patofizyolojisi tam olarak bilinmeyen ölümcül kronik bir hastalıktır. Demansın en yaygın nedenidir. Tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu, β amiloid protein agregasyonu, nörotransmitterlerin azalması ve oksidatif stres mekanizmaları Alzehimer hastalığının nöropatolojik bulguları olarak tahmin edilmektedir ve semptomatik tedavisinde AChE inhibitörleri kullanılmaktadır. Bu çalışmada; tiyosemikarbazon türevi 15 bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin analizi; 1H-NMR, 13C-NMR ve Mass spektroskopik yöntemleri analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz ve monoaminoksidaz (MAO) enzimleri üzerindeki inhibisyon etkisi araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. 3b, 3c, 3e, 3k, 3l, 3m, 3n ve 3o kodlu bileşikler; Asetikolinesteraz (AChE) ve 3f, 3i, 3k, 3l, 3m, 3n, 3o kodlu bileşikler de MAO-B enzimleri üzerinde kayda değer inhibitör etki göstermişlerdir. Tez kapsamında AChE ve MAO-B enzim aktif yörelerinin yapısı moleküler modelleme çalışmaları ile aydınlatılmıştır. Seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları tespit edilmiştir. AChE ve MAO-B enzim aktif bölgeleri ile en güçlü etkileşim 3k kodlu bileşikte gözlenmiştir.
Yeni 2-hidrazinotiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Alzheimer ve Parkinson Hastalığı nörodejeneratif hastalıklardan olup giderek daha yaygın hale gelmektedir. Günümüzde, Alzheimer veya Parkinson hastalıkları için mevcut radikal bir tedavi yoktur. Klinik olarak kullanılan ilaçlar yalnızca semptomatik rahatlamayı amaçlar ve nörodejenerasyonu durdurma yeteneğine sahip değildir. Bu hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan stratejilerden birisi kolinesteraz (ChE) ve monoamin oksidaz (MAO) enzimlerini inhibe ederek nörotransmitter seviyelerini eski haline getirmektir. Bu tez kapsamında monoamin oksidaz inhibitörü etkili moleküllerin yapısında bulunan hidrazin ile asetilkolinesteraz (AChE) ve monoamin oksidaz enzimlerinin izoformlarına karşı inhibe edici etkinlikleri rapor edilmiş olan tiyazol halkası birleştirilerek 2-[2-(sübstitüe benziliden)hidrazinil]-4-(sübstiüte fenil)tiyazol türevleri (2a-2h) sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopileri ile doğrulanmıştır. Enzim inhibisyonu aktiviteleri değerlendirildiğinde, bileşik 2c, 2d ve 2h'nin AChE'a karşı, bileşik 2f ve 2h'nin ise MAO-B'ye karşı en yüksek inhibitör aktivite gösteren bileşikler olduğu tespit edilmiştir. Bileşik 2h'nin ise hem AChE (0.030±0.001 µM) hem de MAO-B (0.048±0.002 µM) üzerinde en yüksek inhibitör aktiviteye sahip olduğu ve bileşik 2h'nin ikili inhibitör aktivite gösteren tek bileşik olduğu saptanmıştır. Bileşiklerin bütirilkolinesteraz (BChE) ve MAO-A enzimleri üzerinde etkileri belirlenememiştir. Bütün bileşiklerin Lipinski'nin beşli ilaç olabilirlik kuralını sağladığı, ayrıca enzim aktivite sonuçlarıyla moleküler docking çalışması sonuçlarının uyum içinde olduğu da belirlenmiştir.
Yeni bazı tiyazolinon türevlerinin sentezi ve aromataz enzimi üzerine etkilerinin incelenmesi
Aromatase enzyme is an essential cytochrome P450 subtype. It is responsible for the rate-limiting steps in the biosynthesis of estrogen from androgen in human being and the synthesis of ergosterol from lanosterol in fungi by the (CYP19A1) and (CYP51) subtypes, respectively. Aromatase inhibitors interfere with these synthetic steps. Thus, they have been used for postmenopausal women with estrogen dependent breast cancer. However, hormonal therapy of estrogen-responsive malignancy has been used to prolong the disease-free time in females and to improve their quality of life. AIs additionally interfere with ergosterol biosynthesis, an essential part of the fungal cell membrane this explaining the usage of AIs as an antifungal agent. Although scientists have been focusing on finding a radical cure for these diseases, the emergence of resistance, and the side effects associated with drugs available in the market, boost the need for new selective non-steroidal AIs. Inspired by the previously mentioned facts and by using our practical information on rational drug design and synthesis, a series of new benzothiazole-based thiazolinone derivatives were synthesized and their structures were elucidated and confirmed by analytical methods. In general, the aims of our study were achieved, and the synthesized derivatives showed inhibition to aromatase enzyme. Compound 3b is the most active analog with IC50 0.041±0.002 (µM) and letrozole drug used as positive control. The compound 3i showed inhibition by more than 70% at 10-3M. The in silico studies were used to determine the possible interaction mode of the compound 3b and receptor. The findings from this study will participate positively in discovering new, potent, and selective third generation NSAIs and will support future research on aromatase enzymes.
Yeni imidazol türevlerinin sentezi ve aromataz inhibisyon etkilerinin araştırılması
Androjenlerin östrojenlere dönüştürülmesiyle östrojen biyosentezinden sorumlu olan bir sitokrom P450 hemoproteini olan Aromataz, hormona bağımlı meme kanseri tedavisinde dikkat çekici bir unsur olmuştur. Aromataz inhibitörlerinin keşfi, meme kanserinin yeni terapötik tedavilerinin tanımlanması açısından önemli bir yaklaşımı temsil etmektedir. Bu bağlamda, bir dizi imidazol türevi tasarlanmış, sentezlenmiş ve MTT tahlili ile insan meme kanseri hücre hattı olan MCF-7 üzerinde in vitro olarak değerlendirilmiştir. Bileşik 1a, 1b ve 1d'nin MCF-7 hücre hattına karşı referans ilaç cisplatinden daha etkili olduğu bulunmuştur. Bileşiklerin L929 hücre hattı üzerindeki sitotoksik etkilerinin oldukça düşük ve bileşiklerin oldukça seçici olduğu görülmüştür. MCF-7 hücre hattı üzerinde etkili olan 1a, 1b, 1d ve 1k kodlu bileşiklerin aromataz enzimi üzerindeki inhibisyon potansiyelleri değerlendirilmiş olup, bileşiklerin referans ilaç letrazol ile benzer etkilere sahip olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca, en iyi aktif bileşikler ile enzimin aktif bölgesi arasındaki etkileşimler, moleküler doking çalışması ile analiz edilmiştir. Elde edilen sonuçlar, bu bileşiklerin, yeni bir steroidal olmayan aromataz inhibitörleri sınıfının geliştirilmesi için ilginç bir yol gösterici olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.
Yeni 1,3,4-oksadiazol türevleri ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
1,3,4-Oxadiazole is a heterocyclic scaffold that is functionalized widely in both industrial and pharmaceutical disciplines. Recently, a large number of 1,3,4-oxadiazole-containing structures have been used to treat diverse types of diseases. Alzheimer's disease (AD) is a complex, multifactorial and progressive disease characterized by the death of cholinergic neurons and upregulation of monoamine oxidase (MAO-B) enzyme. In this thesis, a series of novel 1,3,4-oxadiazole-quinoline hybrids have been synthesized and biologically evaluated as potential inhibitors of acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase and MAOs enzymes. The chemical structures of all final structures were confirmed using IR, 1H-NMR, 13C-NMR and mass spectrometry. Among all the compounds, 5a, 5c and 6a possessed substantial activity against AChE with IC50 values of 0.033 µM, 0.096 µM and 0.177 µM, respectively. The binding modes and structural activity relationship (SAR) of the most potent structures 5a, 5c and 6a have been provided and confirmed using molecular docking. Compound 5a has established unique binding properties by interacting with both catalytic anionic site (CAS) and peripheral anionic site (PAS) of the AChE providing an additional neuroprotective effect. The physicochemical properties of the synthesized structures have been also evaluated
Yeni 1,3,4-tiyadiazol türevleri ve biyolojik aktivitelerinin araştırılması
Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial neurological disorder that is the most common form of dementia among the elderly. While various pathogenic processes have been proposed to explain the pathophysiology of Alzheimer's disease, the exact cause remains a mystery to scientists. Because of the disease's complex pathological process, current conventional treatments including mono-targeted therapies and combination therapies are considered insufficient to cure or slow the progression of the disease. As a result, researchers are increasingly concentrating on the development of novel multi-targeted drugs (MTDs) that can act on several targets at the same time. In this thesis, the characteristic features of the 1,3,4-thiadiazole heterocyclic ring and the tricyclic hydrocarbon adamantane were used to design and synthesize novel derivatives. The chemical structures of all synthesized compounds were elucidated by using IR, 1H-NMR, 13C-NMR, and High-resolution mass spectrometry (HR-MS). These derivatives were investigated for their in vitro activity against acetylcholinesterase (AChE), butyrylcholinesterase (BChE) and monoamine oxidases (MAO-A and MAO-B) which have been linked to pathogenic pathways in AD. According to the activity results, compounds 3a, 3b, 3d, 4a and 4b showed remarkable inhibition activity against AChE. Compounds 3a, 4a and 4b showed inhibition activity against MAO-B while none of the compounds showed inhibition activity against BChE and MAO-A. Among these active compounds, 3a, 4a and 4b showed dual inhibition activity, however compound 4a was the most promising dual inhibitor candidate. Additionally, Molecular docking studies for the most active compounds were performed on both AChE and hMAO-B crystal structures to investigate the binding interactions with the enzyme's active site.
Yeni kinolin/kinazolin türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Kanser, ortalama yaşam süresinin artmasıyla beraber görülme sıklığının buna bağlı olarak ölüm oranın da arttığı, günümüzdeki önemli sağlık problemlerinden biri olarak değerlendirilmektedir. Kanser çeşitleri içerisinde en hızlı ilerleyen ve teşhisi güç olan akciğer kanserlerinde ölüm oranı diğer türlerine göre daha fazla yaşanmaktadır. İlk jenerasyon erlotinib ve gefitinibin geliştirilmesiyle birlikte, akciğer kanserinin tedavisi için geliştirilen Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörlerine olan ilgi 2004 yılından günümüze dek artarak gelmiştir. Bu tez çalışmasında, mevcut ilaç direnç gelişimine alternatif olabilecek, kanser hücresine daha seçici yeni moleküllerin elde edilmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla mevcut EGFR inhibitörlerinden ve literatürden hareketle iki farklı yöntemle yeni on bir hipotez geliştirilmiş olup ekip içi molekül bankası taranarak öncü moleküller belirlenmiş ve geliştirilmiştir. Daha sonrasında bu öncü moleküllerden hareketle dört farklı serinin (üç kinazolin ve bir tane kinolin serisi) sentezi ve analizi gerçekleştirilmiş olup bunların antikanser etkinliği araştırılmıştır. Nihayetinde moleküler yerleştirme ve dinamik simülasyon yöntemlerinden yararlanarak bağlanma şekilleri ile yapı-etki ilişkileri ortaya konmuştur. Kinazolin-4-(3H)-on türevlerinden halojen içerenler aktif bulunurken en iyi EGFR inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu yapanların N-aminotriazol yapısı içeren türevler olarak belirlenmiştir. EGFR inhibisyonu için nM düzeyde aktivite elde edilmiş olması tezin amacına ulaştığını göstermektedir.
2-(1-piperazinil)-1H-benzimidazol türevlerinin sentezlenmesi ve etkilerinin araştırılması
Yapısında azot, oksijen ve kükürt içeren bileşiklerden benzimidazol ve türevleri, farmasötik kimyada önemli farmakoforlar olarak görülürler ve bu halka yapısına klinik olarak kullanılan bir dizi ilaçta rastlanır. Benzimidazol halkası taşıyan ilaçlar, antimikrobiyal, anti-inflamatuvar, analjezik, antitüberküler, antidiyabetik, antikonvülsan antioksidan, antiprotozoal, antikanser, antiviral, antiülser, antihipertansif, antiparaziter, diüretik, antimalaryal, enzim inhibitörleri ve reseptör agonistleri/antagonistleri gibi çok geniş bir farmakolojik etkiye sahiptir. 2-aminotiyazol halkası da benzimidazoller gibi farmasötik kimyada son son derece sık kullanılan bir farmakofordur. Antiülser, antifungal, antitümör, antidiyabetik ve antikonvülsan aktiviteye sahip 2-aminotiyazol halkası içeren ilaç etken maddeleri bulunmaktadır. Bu çalışmada sentezlenen 10 adet 2-(1-piperazinil)-1H-benzimidazol türevi bileşiğin spektroskopik analizler ile yapıları aydınlatılmış, moleküler modelleme ile molekülün aktif yöre ile ilişkisi incelenmiş, antifungal ve antibakteriyel etkileri değerlendirilmiştir.
Bazı yeni 8-piperazinilksantin türevlerinin sentezi ve farmakolojik özelliklerinin belirlenmesi
Ksantin (1H-pürin-2,6(3H,7H)-dion) türevi bileşikler doğada kafein, teofilin, teobromin gibi bileşikler halinde veya sentetik türevler halinde elde edilebilmektedir. Bu bileşikler antikanser, antiastmatik, antiparkinson, anti-Alzheimer, analjezik, diüretik, antitüssif, antimikrobiyal, antidiyabetik etki gibi çeşitli farmakolojik etkinliklere sahiptir. Antidiyabetik etkili ksantin türevi bileşik olan linagliptin bileşiği dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) enzimi üzerinde diğer DPP-4 inhibitör bileşiklere göre daha yüksek seviyede inhibitör özelliğe sahiptir. Linagliptin bileşiğinin sahip olduğu bu yüksek etkinlik düşünülerek ksantin türevi 15 yeni bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşikler üzerinde yapılan fiziksel analiz ve spektral çalışmalar ile elde edilen verilerin incelenmesi sonucu yapı aydınlatma ve saflık analizi sağlanmıştır. Sentezlenmiş bileşiklere DPP-4 enziminin aktif yöresi üzerinden moleküler docking işlemi gerçekleştirilmiş ve elde edilen pozlar ve skorlar değerlendirilmiştir. Bileşiklerin DPP-4 enzim kiti aracılığıyla in vitro DPP-4 inhibitör etkinlikleri değerlendirilmiş, elde edilen veriler ışığında 6b ve 6c bileşiklerinin bu enzime karşı en yüksek inhibitör etkinliğe sahip oldukları belirlenmiştir.
Metil sülfonil farmakofor taşıyan yeni bileşiklerin sentezive seçici COX-2 inhibitör aktivitelerinin değerlendirilmesi
Cyclooxygenase, also known as prostaglandin H2 synthase (PGH2), is one of the most important enzymes in pharmacology because inhibition of COX is the mechanism of action of most nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In this study, ten thiazole derivative compounds had synthesized. The analysis of the obtained compounds was performed by 1H NMR (Proton Nuclear Magnetic Resonance) and 13C NMR (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) methods. By this method, the obtained compounds could be elucidated. The inhibitory effect of the obtained compounds on cyclooxygenase (COX) enzymes investigated. The encoded compounds 5a, 5b, and 5c were found to be the most potent compared to the reference compounds ibuprofen, celecoxib, and nimesulide. The inhibitory activity of 5a, 5b, and 5c is approximate, but the 5a derivative proved to be the most active in the series with an IC50 value of 0.180 ± 0.002 μM. The most potent COXs inhibitor was 5a, which further investigated for its potential binding mode by molecular docking study. Compound 5a found to be localized at the active site of the enzyme, similar to celecoxib, which has a remarkable effect on COXs enzymes.
Ariloksi benzamit yapısında sirtuin inhibitörü olabilecek bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik aktivite çalışmaları
Sirtuinler (SIRT), bakteriden memeliye kadar tüm canlı gruplarında varlığını evrimsel olarak korumuş olan nikotinamit adenin dinükleotit (NAD+) bağımlı histon deasetilaz (HDAC) enzim ailesine mensup bir gruptur. Bu enzim grubu, NAD+ kosubstratını kullanarak histon veya histon olmayan substratlardaki lizin kalıntılarını geri dönüşümlü olarak deasetile etmektedir. Çok sayıda çalışma, sirtuinlerin anormal enzimatik aktivitesinin diyabet, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. Daha önceki çalışmamızda yeni SIRT inhibitörü bileşiklerin keşfi amacıyla gerçekleştirilen farmakofor temelli sanal tarama çalışması sonucu SIRT1/2 inhibitör etki gösteren ariloksibenzamit yapısında bir bileşiğine (300 μM'da inhibisyon, SIRT1: %31,45; SIRT2: %42,47) ulaşılmıştır. Tez çalışmamızda, daha etkili türevlere ulaşmak amacıyla bu bileşik üzerinde kimyasal modifikasyonlar yapılarak onu yeni olmak üzere on dört bileşik tasarlanmıştır. Sentez çalışması tamamlanan on dört bileşik, in vitro SIRT1-3 inhibitör etkileri açısından değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre, GS01 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %56,53; SIRT2: %10,80), GS02 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %48,15; SIRT2: inhibisyon yok) ve GS11 (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %46,04; SIRT2: inhibisyon yok) kodlu bileşiklerde selektif SIRT1 inhibitör etki gözlenirken, seri içerisinde en yüksek SIRT2 inhibitör etki GS14 kodlu bileşik (100 μM'da inhibisyon, SIRT1: %47,16; SIRT2: %51,61) için gözlenmiştir. Ayrıca, GS01, GS02, GS11 ve GS14 kodlu bileşiklerin, yapısal modifikasyonlarla sağlanan SIRT1/2 inhibisyonundaki iyileşmenin sitotoksik özelliklerine etkisini belirlemek için MCF-7 insan meme kanseri hücre hattına karşı in vitro sitotoksik etkileri belirlenmiştir. Bileşiklerin sitotoksik etkileri, SIRT1/2 inhibisyon değerleriyle ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak, çalışmanın başlangıç noktası olan ariloksibenzamit türevi bileşiğe göre daha etkili ve selektif SIRT inhibitörlerine ulaşılmıştır.
Antikanser etkili 2,4-diaminopirimidin türevi bileşiklerin sentezleri ve etki mekanizmalarının incelenmesi üzerine çalışmalar
Kanser, insan ölümlerine neden olan etkenler arasında üst sıralarda yer almaktadır. Meme kanseri ise özellikle kadınlar arasında en sık görülme ve ölüm oranına sahip kanser türü olarak dikkat çekmektedir. Günümüzde meme kanseri tedavisinde kullanılan mevcut hedeflendirilmiş tedavilere karşı zamanla gelişen terapötik direnç potansiyel yeni hedefler üzerine yapılan çalışmaları da beraberinde getirmiştir. Bu yeni terapötik hedeflerden biri de sentrozom ve mikrotübüller ile etkileşim içinde bulunan hücre içi TACC protein ailesinin bir üyesi olan TACC3 proteinidir. Aşırı ekspresyonu çeşitli kanser türleri ile ilişkilendirilen TACC3 proteinin meme kanseri oluşumunda da rol oynadığına yönelik kanıtlar, bu proteini meme kanseri tedavisinde ilgi çekici hale getirmektedir. 2,4-Diaminopirimidin yapısı ise antikanser etkili ilaç keşfi çalışmalarında sıklıkla tekrarlanan bir motiftir. Bahsedilen bu bilgiler doğrultusunda; araştırma grubumuz tarafından antikanser etkili yeni bir TACC3 inhibitörü bileşik keşfi amacı ile yürütülen çalışmalar sonucunda 3-(4-metoksifenil)-N-(2-morfolinopirimidin-4-il)izoksazol-5-amin kimyasal yapısında bir bileşik keşfedilmiştir. BO-264 olarak adlandırılan bu bileşik, yüksek derecede TACC3 ekspresyonu gösteren insan JIMT-1 (meme) kanseri hücre hattına karşı 188-258 nM gibi oldukça düşük bir IC50 değer aralığında sitotoksisite göstermiştir. Fakat yapılan in vitro ve in vivo farmakokinetik çalışmalarda; insan karaciğer mikrozomlarına hızlı yarılanma ömrü (t1/2= 5,86 dk) ve yüksek hepatik klirens değeri (CLint= 236,44 µL/dk/mg protein) ile metabolik açıdan dayanıksız bir bileşik olduğu sonucuna ulaşılan BO-264'ün farelerde oral biyoyararlanım değeri % 11,8 olarak tayin edilmiştir. Bu tez kapsamında BO-264'ün biyolojik etkinliğini geliştirmek ayrıca in vitro ADME ve biyoyararlanım profilini iyileştirmek amacıyla yetmiş adet yeni türev sentezlenmiştir. Bu türevlerden 4-metoksifenil halkasının üçüncü konumunda flor sübstitüenti taşıyan Bileşik 28, JIMT-1 hücre hattına karşı gösterdiği 13 nM'lık IC50 değeri ile serinin en aktif bileşiği olmuştur. Buna karşın aynı hücre hattında nispeten daha düşük bir etkinliğe (IC50= 206 nM) sahip olan Bileşik 89, iki farklı formülasyonla gerçekleştirilen in vivo farmakokinetik çalışmalarda % 60'ın üzerinde oral biyoyararlanım sergilemiştir. Sonuç olarak Bileşik 89'un antikanser ilaç geliştirme çalışmalarında daha ileri klinik gelişim potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.
Bazı 2-fenoksiasetamit/ 3-fenoksipropanamit türevlerinin sentezi ve biyolojik aktivitelerinin değerlendirilmesi
Sunulan tez çalışmamızda, fenoksiasetamit türevi 3 bileşik, fenoksipropanamit türevi 2 bileşik ve oksobütanamit türevi 3 bileşik olmak üzere 8 yeni bileşik sentez edildi. Sentezlenen bileşiklerin yapıları, 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin 10 μM konsantrasyonda asetilkolinesteraz (AKE) ve bütirilkolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirildi ve %50'nin üzerinde inhibisyon oluşturan bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. İlave olarak sentezlenen tüm bileşiklerin IL-1β, IL-6, TNF-α ve NO gibi enflamatuvar belirteçlerin düzeyleri üzerine etkileri incelendi. Ayrıca bileşiklerin sitotoksisite ve metal şelasyon özellikleri değerlendirildi. Son olarak en güçlü AKE inhibitörü bileşik 8'in (IC50 = 0.63 μM) ve en güçlü BKE inhibitör bileşiği 1'in (IC50 = 2.10 μM) bağlanma modlarını belirlemek için moleküler kenetlenme (docking) çalışmaları gerçekleştirildi.
Bazı visinal diaril heterosiklik bileşiklerin antikanser aktivitelerinin araştırılması
Kanser, hücrenin bütünleşik işlevlerinin, çevreyle de etkileşerek patolojik özellikler kazanması ve kontrolsüz bir şekilde çoğalması olarak bilinmektedir. Çeşitli tedavi yaklaşımları geliştirilmiş olmasına rağmen kişilerin yaşam kalitesini ve süresini etkileyen önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Bu nedenle birçok seçkin araştırmacı tarafından kanser hücrelerine selektif, daha az yan etki profili olan ve hastaların yaşam kalitesini arttırayı amaçlayan yeni antikanser ajan geliştirme çalışmaları yapılmaktadır. Dünya Sağlık örgütünün verilerine göre kanser türleri arasında meme ve karaciğer kanserleri en çok tanı alan kanser türleri arasındadır. Karaciğer ve meme kanserine karşı antikanser etkili yeni bileşikler geliştirmek amacıyla araştırma grubumuz tarafından geliştirilen 5-metil-4-(4- klorofenil)-3-(4-((2-metilbenzil)oksi)fenil)izoksazol (EB38) öncü bileşiğinden hareketle bu tez kapsamında 33 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin meme ve karaciğer kanseri hücre hatlarına karşı sitotoksik etkileri test edilmiş ve EB38 öncü bileşiğine kıyasla kanser hücrelerinin proliferasyonunu daha potent olarak inhibe eden yeni bileşikler geliştirilmesi hedeflenmiştir. EB38 öncü bileşiğinin benziloksifenil grubu, izoksazol halkasının 4. konumuna bağlı fenil grubu, 5. konumunda yer alan metil grubu ve heterosiklik merkez halka üzerinde yapılan değişikliklerle bu seri bileşiklerde yapı-etki ilişkileri incelenmiştir. Beş üyeli merkezi heterosiklik halka üzerinde yapılan izosterik değişikliklerle ulaşılan bileşiklerin sitotoksisite değerleri incelendiğinde umut vadeden sonuçlar elde edilmiştir. Sentezlenen bileşiklerden 1,5-diarilpirazol merkez halkasını içeren Bileşik 36, öncü bileşik EB38'e kıyasla her üç hücre hattı içinde potent antikanser aktivite ortaya çıkarmıştır (IC50 değerleri (Huh7)= 0.8, (MV)= 3.7 and (MCF7)= 1.5 μM). Bu sonuçlara göre EB38 yapısındaki izoksazol merkez halkasının yerine pirazol halkasının getirilmesi antikanser aktiviteleri ve farklı kanser hücre hatlarına karşı selektiviteyi önemli derecede etkilediği tespit edilmiştir. Bu sebeple sonraki sentez çalışmalarında pirazol merkez halkası ile devam edilmiş, izoksazol halkası üzerinde yapılan bazı modifikasyon çalışmaları pirazol halkası için de tekrarlanmıştır. Sonuç olarak, 3,4-diaril-izoksazol ve 1,5-diaril-pirazol türevlerinin kanser tedavisi için ileri çalışmalara aday kimyasal yapılar olarak değerleri ortaya konulmuştur.
Yeni hidrazon türevlerinin tasarımı, sentezi ve antikanser etki çalışmaları
Bu çalışmada, on adet yeni hidrazon türevi (3a-j) sentezlenmiş ve bu bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemler kullanılarak teyit edilmiştir. Tüm bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinom ve L929 fare embriyonik fibroblast hücreleri üzerine sitotoksik aktiviteleri MTT deneyi ile belirlenmiştir. N'-(4-Dimetilaminobenziliden)-2-[(5-klorobenzoksazol-2-il)tiyo]asetohidrazit (3a), N'-[4-(piperidin-1-il)benziliden]-2-[(5-klorobenzoksazol-2-il)tiyo]asetohidrazit (3e), N'-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benziliden]-2-[(5-klorobenzoksazol-2-il)tiyo]asetohidrazit (3g) ve N'-[4-(1H-imidazol-1-il)benziliden]-2-[(5-klorobenzoksazol-2-il)tiyo]asetohidrazit (3i) A549 hücre dizisi üzerine seçici antikanser aktivite göstermişlerdir. Bu bileşiklerin apoptoz ve Akt üzerine etkileri de değerlendirilmiştir. 3a ve 3g kodlu bileşikler A549 hücrelerinde cisplatinden daha güçlü apoptoz indüksiyonuna neden olmuşlardır. Ancak bu iki bileşik Akt üzerine kayda değer inhibitör etki göstermemişlerdir. 3e ve 3i kodlu bileşikler ise A549 hücrelerinde Akt inhibitör etki göstermişlerdir. In vitro çalışmalar sonucu, 3e ve 3i kodlu bileşiklerin A549 hücre dizisi üzerine antikanser etkilerini Akt inhibisyonu yoluyla gösterdikleri belirlenmiştir. Bununla birlikte 3a ve 3g kodlu bileşiklerin ise A549 hücreleri üzerine sitotoksik ve apoptotik etkilerini farklı yolak(lar) üzerinden gösterdikleri anlaşılmaktadır.
TMPRSS2 (transmembran serin proteaz 2) inhibitörleri, etki mekanizmaları ve yeni türevlerin tasarlanması
Transmembran serin proteaz 2, insanlarda TMPRSS2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir. Bu gen, serin proteaz ailesine ait bir proteini kodlamaktadır. Serin proteazların birçok fizyolojik ve patolojik sürece dahil olduğu bilinmektedir. 2003 SARS koronavirüsü ve SARS-CoV-2 gibi bazı koronavirüslerin, TMPRSS2 tarafından aktive edildiği ve bu nedenle TMPRSS2 inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceği öne sürülmektedir. SARS-CoV-2, giriş için SARS-CoV reseptörü ACE2'yi ve S protein hazırlama için serin proteaz TMPRSS2'yi kullanmaktadır. Bu nedenle en önemli viral hedef proteinlerden biri olarak TMPRSS2 ile inhibitörleri arasındaki olası etkileşimlerin incelenmesi, TMPRSS2 inhibitörleri ile yaygın olarak etkileşime giren önemli kalıntıların saptanması amaçlanmıştır. SARS-COV-2 için potansiyel tedaviler olarak TMPRSS2 inhibitörleri ve Bromheksin, Aprotinin, Rimantadin, Kamostat ve Nafamostat ile metabolitleri GBPA model alınarak tasarlanan beş molekül, bu tez konusunun kapsamını oluşturmuştur. Sentez aşamasında guanidin yapısı içeren moleküllerin stabilitesinde yaşanan sıkıntılardan dolayı bileşikler izole edilememiş olsa da, bilgisayar programlar aracılığıyla, tasarlanan beş molekülün ilaç benzerlik ve ilaç skorları incelenmiş, esnek hizalama ve farmakofor araştırmaları yapılmış, en yüksek değere sahip olanların moleküler yerleştirme ve modelleme çalışmaları yapılmıştır. TMPRSS2'nin yanısıra, Prostasin, Tripsin ve Matriptazın da hedef olarak değerlendirilerek karşılaştırma yapılması, gelecekteki araştırmalara ışık tutması açısından tarafımızca önerilmektedir.