Cloxyquinin sıçanlarda in-vivo ve ex-vivo deneysel modellerde migrendeki ağrı ve nörojenik enflamasyon üzerine etkileri

Sunulan çalışmada, TRESK kanalları aktivasyonunun in-vivo ve ex-vivo modeller kullanılarak ağrı davranışı ve migren ağrısından sorumlu mekanizmalar üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. İn-vivo migren modeli nitrogliserinin (NTG) intraperitoneal enjeksiyonu ile oluşturuldu. NTG enjeksiyonundan 75 dakika sonra gruplara NTG ve diğer ilaçların çözücüsü, TRESK aktivatörü cloxyquinin üç farklı dozu (1, 10 ve 50 mg/kg), TRESK inhibitörü A2764 (10 mg/kg), sumatriptan (1 mg/kg) ayrı ve/veya birlikte uygulandı. Ex-vivo hemiskull, trigeminal gangliyon ve beyin sapı preparatlarında CGRP salımı kapsaisin ile indüklendi ve in-vivo grupta test edilen ilaçların CGRP salımı üzerine direk etkisi araştırıldı. Mekanik hiperaljezi von-Frey testi ile serum, trigeminal gangliyon, ex-vivo CGRP ve beyin sapı CGRP ve c-Fos konsantrasyonları ELISA ile meningeal mast hücrelerinin degranülasyonu ve sayısı toluidine-blue boyaması ile belirlendi. İn-vivo veriler one-way ANOVA ile ex-vivo veriler ise tekrarlı ölçümler ANOVA ile analiz edildi. İn-vivo modelde, cloxyquin doza bağlı olarak NTG ile indüklenen mekanik hiperaljeziyi, c-fos ekpresyonunu, CGRP salımını, meningeal mast hücre aktivasyonunu ve sayısını azalttı (p<0,05). TRESK inhibitörü A2764 cloxyquinin etkilerini tersine çevirerek bu etkilere TRESK kanal aktivasyonunun aracılık ettiğini doğruladı (p<0,05). Ex-vivo preparatlarda cloxyquin kapsaisin ile uyarılmış CGRP salımını azaltırken (p<0,05), bazal CGRP salımı üzerine bir etkisi olmadı. A2764 cloxyquinin etkilerini tersine çevirdi (p<0,01) ve CGRP salımını kolaylaştırdı. Sumatriptan, NTG ve kapsaisin kaynaklı etkileri iyileştirirken (p<0,05) cloxyquin sumatriptanın etkisini güçlendirdi (p<0,05). Cloxyquin doza bağlı olarak migren modelinde ağrı davranışını ve nörojenik enflamasyonun bileşenleri olan artmış CGRP ve c-Fos düzeylerini ve mast hücre sayı ve aktivasyonunu azaltmaktadır. Bu sonuçlar TRESK kanallarının migren tedavisinde umut vadeden yeni bir hedef olabileceğini önermektedir.