Dietilnitrözamin ile oluşturulmuş hepatoselüler karsinom modelinde chrysin ve apigenin'in potansiyel terapötik etkileri

Hepatoselüler karsinom (HCC) kötü prognozlu, hızlı ilerleyen, yüksek ölüm oranlarına sahip bir kanserdir. HCC ile ilişkili mortalite artışı alternatif tedavilere ihtiyaç duyulmasına yol açmaktadır. Doğal ürünlerin ve bunların yapısal analoglarının, tedavi için yeni yollar sağlamaları beklenmektedir. Deneysel HCC modeli oluşturulan bu çalışmada doğal flavonoidlerden apigenin ve chrysin'in tek tek ve kombine uygulanmasının potansiyel terapötik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmada sıçanlar 5 gruba ayrıldı (Kontrol, DEN, DEN+Apigenin, DEN+Chrysin, DEN+Kombin grupları). Kontrol grubuna ilk 2 hafta haftada tek doz 0,5 mL PBS, 2 haftalık aranın ardından DMSO oral gavaj yoluyla 4 hafta boyunca haftada 4 kez, sonraki 8 hafta süresince de haftada 3 kez 0,5 mL uygulandı. Kanser modeli oluşturulan gruplara ise ilk 2 hafta, haftada tek doz DEN 150 mg/kg (PBS içinde) intraperitoneal uygulandı. İki haftalık recovery dönemden sonra 2-AAF 4 hafta boyunca haftada 4 kez oral yolla 20 mg/kg dozunda verildi. Çalışmanın devamında 8 hafta boyunca haftada 3 kez oral gavaj yoluyla; DEN grubuna 0,5 ml DMSO, DEN+Apigenin grubuna 50 mg/kg (DMSO'da çözülerek) apigenin, DEN+Chrysin grubuna 50 mg/kg (DMSO'da çözülerek) chrysin, DEN+Kombin grubuna ise aynı dozlarda apigenin ve chrysin birlikte verildi. Uygulamalar sonunda sıçanlar dekapite edilerek alınan kan ve karaciğer doku örneklerinde, histopatolojik ve biyokimyasal değerlendirmeler yapıldı. Kontrollerle karşılaştırıldığında, DEN uygulanan kanser gruplarında; STAT-3, NF-κB, CIP2A, survivin, annexin-5, smoothened, sonic hedgehog, jagged1 ve notch1 düzeylerinde artış, tedavi gruplarında ise DEN grubuyla karşılaştırıldığında bu parametrelerin tamamında düşüş saptandı. Kaspaz-3 düzeyinde ise; kontrol grubuna kıyasla kanser gruplarında azalma, tedavi gruplarında ise DEN grubuna kıyasla artma tespit edildi. Bu etkiler DEN+Apigenin grubunda en anlamlıydı. Histopatolojik değerlendirmelerde karaciğer dokularında kontrol grubunda normal histolojik yapı gözlendi. DEN grubundaki sıçanlarda %62,5 oranında orta-şiddetli fibrozis olmak üzere değişen derecelerde fibrozis, yangısal lezyonlar, rejeneratif nodül oluşumu ve %87,5 oranında orta-şiddetli inflamasyon izlendi. Tedavi gruplarında ise bu lezyonlarda ve inflamasyonda belirgin azalma gözlendi. DEN+Apigenin ve DEN+Kombin gruplarında bu azalma en belirgindi. Sonuç olarak; apigenin, chrysin ve kombine tedavilerinin HCC'de kemoterapötik etkiye sahip oldukları, bu etkiye en fazla apigenin tedavisi ile ulaşıldığı, histopatolojik ve biyokimyasal değerlendirme sonuçları ile teyit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom, DEN, 2-AAF, apigenin, chrysin