Dört major ALS geni dışlanmış "ailesel amiyotrofik lateral skleroz olgularında" tüm ekzom dizileme yöntemi ile patojenik varyasyonların araştırılması

Amaç: Konvansiyonel dizileme analiziyle, Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) hastalığı ile en sık ilişkilendirilen C9ORF72, SOD1, TARDBP ve FUS genlerinde genomik değişim saptanmayan sekiz ailesel ALS olgusunun tüm ekzom dizileme (WES) yöntemiyle genetik profillerinin çözülmesi amaçlanmıştır. Yöntem: ALS-ilişkili olup olgudaki klinik fenotip ile uyumlu görülen nadir varyantlar WES analizi ile tanımlandı. Biyoinformatik algoritmalar aracılığıyla varyantların protein üzerindeki patojenik etkileri belirlendi. Bu varyantlar olguda ve aile bireylerinde PCR-temelli Sanger dizileme yöntemiyle analiz edildi. Bulgular: Olguların ikisinde otozomal resesif geçişli OPTN c.1400A>C: p.Gln467Pro ve SPG11 c.6759C>G: p.Asp2253Glu gen varyantları homozigot olarak saptandı. Kalan diğer altı olguda ise ALS-ilişkili genlerde dominant kalıtım gösteren genomik değişimler heterozigot olarak tanımlandı. Bir olguda KIF5A c.2738delG: p.Gly913AlafsTer135 ve CAPN3 c.1469G>A: p.Arg490Gln olmak üzere iki ayrı gende aday varyantlar gözlendi. Birbirinden bağımsız iki ailede ANXA11 c.1156C>T: p.Arg386Trp ve c.1211G>A: p.Arg404Gln değişimleri görüldü. Üç olguda ise FIG4 c.318T>G: p.Tyr106Ter, CYLD c.1189C>T: p.Arg397Cys ve HSPB1 c.139G>A: p.Gly47Ser genlerinde varyantlar saptandı. Sonuç: Anne-baba akrabalığı olan iki hastada OPTN ve SPG11 genlerindeki homozigot varyantların olgulardaki fenotipi açıkladığı görüldü. İki farklı varyantın belirlendiği olgudaki KIF5A gen varyantının ALS'den sorumlu gen olduğu anlaşılırken, CAPN3 varyantının hastalığın seyrine etkisinin ileri araştırma konusu olduğu sonucuna varıldı. ANXA11 ve HSPB1 genlerinde tanımlanan varyantların günümüzdeki bilgiler ışığında hastalık nedeni olarak değerlendirilemeyeceği öngörülmekle birlikte, presemptomatik testlerle varyantı taşıdığı belirlenen asemptomatik aile bireylerinin klinik takibinin faydalı olabileceği düşünülmektedir.