Herediter multiple ekzostozis tanısı alan olguların ext1 ve EXT2 gen mutasyonları açısından değerlendirilmesi

Herediter multiple ekzostozis (HME) veya diğer adı ile multiple osteokondroma, uzun kemiklerin metafiziyeal bölgesinde, büyüme plaklarını çevreleyen perikondriyum içinde, yani kemiklerin juksta-epifiziyal bölgelerinde, iskelet ve bağ dokusu bozuklukları ile ilişkili glikozaminoglikan biyosentezinde bozulma sonucu malign olmayan kıkırdak kökenli ekzofitik kemik tümörleri gelişimi ile karakterize, nadir bir otozomal dominant hastalıktır. Semptomların başlaması sırasında ortalama yaş aralığı 2-15 yıl arasında değişkenlik gösterir ve büyüme plakları kapandığında yeni ekzostoz oluşmaması hastalığın tipik özelliğidir. Ekzostozlar çoğunlukla iyi huylu olan iskelet çıkıntılarıdır. Hastaların yaklaşık % 0,2-5'inde osteokondromlar malign transformasyon göstererek kemoterapiye veya radyoterapiye dirençli, hayatı tehdit edebilen kondrosarkomlara veya osteosarkomlara dönüşebilir. Herediter multipl ekzostozis, genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Exostosin-1 (8q24.11-q24.13'te EXT1) ve Exostosin-2 (11p12-p11'de EXT2) genleri hastalıktan sorumludur. HME vakalarının çoğunluğunun EXT1 veya EXT2'deki heterozigot fonksiyon kaybı mutasyonları ile ilişkili olduğu, mutasyonların çoğunun ailesel ve yaklaşık % 10'unun sporadik olduğunu gösterilmiştir. Çalışmamızda HME hastalarımızda EXT1 ve EXT2 gen mutasyonlarının saptanması, genotip ve fenotip ilişkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Bu çalışma ile Ülkemizdeki HME hastalarında EXT1 ve EXT2 gen mutasyonlarının değerlendirilmesi, yeni varyantlar belirlenmesi, Türk toplumunda hastalığın, doğası, sıklığı ve dağılımı incelenerek genotip ve fenotip ilişkisi belirlenmesi amaçlanmıştır. Çalışma kapsamında HME öntanılı 26 gönüllüde EXT1 ve EXT2 genleri yeni nesil DNA dizi analizi yöntemi ile incelenmiştir. Olguların fenotipleri ve saptanan genotip bulguları, varyant bilgi bankalarındaki bilgiler ile karşılaştırılmıştır. Her bir olguda saptanan varyantların özellikleri fenotipik bulgularla ilişkileri açısından incelenmiştir. Olguların altısında (%23) kullandığımız yöntem ile varyant saptanamamıştır. Varyant saptanan 20 olguda birbirinden farklı delesyon, insersiyon veya nonsens(stop)/missens etkili tek nükleotid değişiklikleri gözlenmiştir . EXT1 geninde 17 olguda ve EXT2 geninde ise 3 olguda varyant tanımlanmıştır ve bu varyantların tamamı genlerin kodlayıcı ekzon bölgelerinde yerleşiktir. Saptanan 14 varyant hakkında varyant bilgi bankalarında veya literatürde bilgi bulunamamıştır ve bu varyantların ilk defa tanımlanan varyantlar olduğu düşünülmektedir. EXT1 geninde saptadığımız varyantların yedi tanesi nükleotid delesyonu özelliğindedir ve hepsi yeni saptanmış varyantlardır. Delesyonlar genin 5' ve 3' boyunca kodon 11 ve kodon 705 arasında farklı bölgelerde dağınık olarak yerleşiktir. Saptanan dört adet stop kodonu varyantının ikisi daha önce bildirilmiştir ve diğer ikisi yeni saptanan varyantlardandır. Tanımlanan altı missens varyantın ise üç tanesi daha önce bildirilmiştir ancak diğer üçü yeni saptanmıştır. EXT2 geni varyantlarında ise birisi yeni saptanmış missense varyant, ikincisi yeni saptanmış insersiyon varyantı ve üçüncüsü bilinen stop kodonu varyantıdır. Çalışmamız Türkiye'de HME hastalarında yapılan en geniş kapsamlı moleküler genetik çalışmadır. Çalışmamızda bulunan yeni varyantlar literatüre katkısı olacaktır. Bu çalışmadan çıkan sonuçlar, HME hastalarında moleküler genetik tanı, tedavi ve takip yöntemlerinin gelişmesine katkısı olacaktır.