M1/M2 makrofaj ve meme kanseri ko-kültür modelinde Selinexor'un epitelyal mezenkimal değişim yolağı üzerine etkisi

Bu çalışma, MDA-MB-231 hücrelerinde tümör mikroçevresinin (TME) bileşenlerinden biri olan tümörle ilişkili makrofajların (TAM) epitelyal mezenkimal değişim (EMD) süreci üzerindeki etkilerini ve XPO1 inhibitörü Selinexor'un bu süreçteki düzenleyici rolünü araştırmak amacıyla gerçekleştirilmiştir. TME içerisinde yer alan makrofajlar, fenotipik olarak proinflamatuvar (M1) veya antiinflamatuvar (M2) özellik gösterebilir. M1 makrofajlar anti-tümör, proinflamatuvar ve bağışıklığı destekleyici bir rol oynar, M2 tipi makrofajlar, tümör hücrelerinin proliferasyonunu, anjiyogenezi, invazyonu ve metastatik kapasitesini artırarak kötü prognozla ilişkili olduğu bilinmektedir. Nükleer taşıma proteini XPO1, tümör baskılayıcı proteinlerin çekirdekten sitoplazmaya taşınmasında görev alır. XPO1'in aşırı ekspresyonu, bu proteinlerin çekirdek dışına çıkarak fonksiyonlarını kaybetmesine ve apoptozun baskılanmasına neden olur. Selinexor, XPO1'i seçici olarak inhibe ederek tümör baskılayıcı proteinlerin çekirdek içinde tutulmasını sağlar, böylece hücre proliferasyonunu ve metastatik potansiyeli azaltır. Bu çalışmada, MDA hücresi ile M1 ve M2 fenotipine polarize edilmiş RAW 264.7 makrofajlarının ko-kültür modeli oluşturulmuş ve bu ko-kültür modelinde selinexorun EMD belirteçleri üzerindeki etkileri immünositokimyasal (ICC) yöntemle değerlendirilmiştir. Bulgularda, M1 makrofajların varlığında E-kaderin ekspresyonunda anlamlı bir artma, vimentin ve N-kaderin ekspresyonunda anlamlı bir azalma gözlendi. M2 makrofajlarının varlığında ise vimentin ve N-kaderin ekspresyonunda artma, E-kaderin ekspresyonunda azalma gözlendi. Selinexor uygulamasının ise bu değişimleri tersine çevirdiği bulundu. Sonuçlar, Selinexor'un TME'yi hedef alarak MDA-MB-231 hücrelerinde EMD'yi ve metastatik potansiyeli baskıladığını göstermektedir. Bu durum, XPO1'in hedeflenmesinin meme kanseri tedavisinde metastatik potansiyelin azaltılmasında umut verici bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.