Meme kanserinde histon 4 lizin 20 üçlü metillenmesinin (h4K20ME3) öneminin araştırılması

Kadınlarda en sık görülen malign hastalık olan meme kanserinin gelişiminde genetik ve epigenetik değişiklikler birlikte rol oynamaktadır. Histon modifikasyon yolaklarında meydana gelen bozulmalar, birçok kanserde olduğu gibi, meme kanserinin gelişimi ve progresyonuyla da ilişkilidir. Memeli hücrelerinde H4 lizin 20 (H4K20) metillenmesi 3 farklı düzeyde gerçekleşir: tekli (H4K20me1), ikili (H4K20me2) ve üçlü metillenme (H4K20me3). Bunlardan H4K20me3 genomda heterokromatik bölgeler, telomerler, damgalı bölgeler ve tekrarlanan elementlerde yoğunlaşmıştır ve bu bölgelerin transkripsiyonel olarak sessizleştirilmesinde görev alır. H4K20'nin üçlü metillenmesi, SUV420H2 olarak kısaltılan metil transferaz tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimin anlatım düzeyinin birçok kanserde değiştiği rapor edilmiştir. Literatürde yer alan çalışmaların bir kısmı H4K20me3 işaretlenmesinin farklı kanserlerde azaldığını bildirirken, bu modifikasyonun insan tümörlerinde arttığını gösteren çalışmalar da bulunmaktadır. Tez çalışmasında, meme kanserli hastaların tümör ve eşlenik normal dokularında SUV420H2 ekspresyonu ve H4K20me3 miktarının incelenmesi amaçlandı. Ayrıca, deneysel olarak SUV420H2 geninin susturulmasının meme kanseri hücrelerinin sağ kalımları üzerine etkisi araştırıldı. SUV420H2 gen ifadesi mRNA düzeyinde yarı nicel olarak belirlendi; H4K20me3 ise dokulardan elde edilen histon proteinlerinde ELİZA-benzeri yaklaşımla ölçüldü. Tez çalışmasının bulguları, SUV420H2'nin tümör dokularında eşlenik normal dokulara göre daha fazla ifade edildiğini göstermektedir. Hastaların hormon reseptör durumu ile SUV420H2 ifade düzeyi arasında dikkat çekici bir ilişki saptandı. H4K20me3 miktarları tümör dokularında, normal dokulara göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu. Hastalığı daha ileri evresinde bulunan hastaların tümörlerinin daha fazla H4K20me3 düzeyine sahip olma eğiliminde oldukları belirlendi. Meme kanseri hücre soylarında SUV420H2 geninin baskılanması hücre çoğalmasının uyarılması ile sonuçlandı. Çalışmada elde edilen veriler, SUV420H2 ve H4K20me3 düzeylerinin meme kanserinde değişime uğradığını ve SUV420H2'nin hücre çoğalması ile ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, Epigenetik, Histon metillenmesi, H4K20me3, SUV420H2 Bu çalışma, İstanbul Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. Proje No: TDK-2017-27336