Pankreas kanser dokularında ING4 gen ifade seviyesinin ve P53 gen mutasyonlarının araştırılması

Giriş: Pankreas kanseri 5 yıllık sağ kalım süresi %1'in altında olan çok hızlı metastaz gelişmesi ve tıbbi tedavi ve uygulamalara dirençle karakterize oldukça kötü huylu bir kanser türüdür. Bu kanser tipinde tümör baskılayıcı genlerden p53'ün %50'den fazla mutasyona uğradığı sıkça rapor edilmiştir. ING4 ve ING tümör baskılayıcı genler MDM2'ye bağlanarak p53'ün ubikutinasyon yoluyla parçalanmasını önler ve p21'in özendirici bölgesine bağlanarak gen ifadesini düzenlerler. Ayrıca, ING4 Lys-382 asetilasyonunu tetikleyerek p53'ün oligomerizasyonunu sağlar. ING ailesi tümör baskılayıcı genler p53'ün bu yolla kararlılığını sağlayarak hücre döngüsünü ve hücresel çoğalmanın kontrolüne yardımcı olmakla birlikte, ayrıca, liprin ?1 yoluyla hücresel göçü ve NF-?B yoluyla anjiyogenesisi kontrol etmektedir. ING ailesi PHD bölgesi aracılığı ile de kromatin yapısı kararlılığının düzenlenmesinde rol almaktadır. Bu sebeple pankreatik kanserlerde p53 mutasyonları ve ING4 gen ifadesi ve mutasyonları çalışıldı. Materyal ve yöntemler: Pankreas dokularından elde edilen genomik DNA'larda p53 mutasyonları tanımlanmış primerler kullanılarak, elde edilen mRNA kümesinden sağlanılan cDNA'lar üzerinde tanımlanmış ING4 primerleri ile ß-aktin gen ifadesine göre ING4 gen ifade seviyesi ve dizin analizleri çalışıldı. Sonuçlar: p53 mutasyonları örneklerimizde gözlenmedi fakat p53 de görülen farklı bantların mutasyon taşımadıkları nukleotid dizin analizlerinde görülmüştür. Örneklerde ß-aktin gen mutasyonları gözlemlenmiştir. ING4 çeşitlerinden V1, V2 ve V4 çeşitlerinin hakim olduğu ve gen ifade seviyelerinin azaldığı bulunmuştur. Tartışma: Jel yürütmelerinde bulunan farklı p53 bantlarının GC'ce zengin tekrar dizilerinden kaynaklanan saç tokası yapısı oluşturması sebebiyle eksik yapılı işlevsiz p53 proteininin sentezlenmesine yol açmıştır. ß-aktin geninde bulunan mutasyonlar hücre iskeletinde bozulmalara ve bazı pankreatik kanser dokularının metastatik özelliği ile ilişkilendirilebilir. ING4 gen ifade seviyesinin düşüklüğü ile birlikte işlevsiz p53 sebebiyle pankreatik kanser dokularında hücre döngüsü ve çoğalma kontrolünün bozulmasıyla ve neticede apoptozisin çalışmaması ve metastazisin gelişimini engellemeyen hücresel ortam ile kanser gelişiminin ilşkili olabileceği düşünüldü. Bu arada sitoplazmada biriken ING4 çeşitleride ubikuinasyon yoluyla parçalanmaya giderek nisbi derişiklikleri de düşmektedir. Pankreatik kanser hastaları öykülerinde 1-2 yıl önce tip2 şeker hastası olduklarını dolayısı ile histon asetilaz ve histon deasetilaz ve IGF, MAPK ve p38 yoluyla cAMP ve PI-3K yolaklarının etkinliği anlaşılmaktadır. Her tip2 şeker hastası pankreatik kansere yakalanmadığına göre bu hastalarda yatkınlığın genetik ve çevresel alışkanlıkların etkinliği de dikkate alınarak, ING4 çeşitlerinin hücre içi dağılımları ve pankreatik kanserlerde bu çeşitlerin işlevleri hakkındaki bilgilerin ortaya çıkarılması ING4'ün pankreas kanseri gelişimindeki rolünün daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.