Selektif RXR ligandı Beksaroten'in Tiroid kanser hücre hatları üzerine etkinliğinin incelenmesi

Tiroid kanseri, dünyada tüm kanser tiplerinin yaklaşık olarak %1'ini oluşturmakla birlikte endokrin sistemin en sık görülen malignitesidir. Son dekatlarda görülme sıklığı en hızlı artan kanserlerden birisidir ve etkili tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Vitamin A'nin biyolojik türevleri olan retinoidler, hücre çoğalması, farklılaşması ve apoptoz gibi hücre davranışlarını düzenleyici rol oynamaktadırlar. Etkilerini, retinoik asit reseptörleri (RAR) ve retinoid X reseptörleri (RXR) olarak adlandırılan hücre içi reseptörlere bağlanarak gösterirler. Selektif RXR ligandı Beksaroten (LGD1069) 'in, Kutanöz T-hücre lenfoma (CTCL)'da tedaviye tepkisiz hastaların yanıtını, minimal toksisite ile %50 artırdığı ve solid tümörlerde migrasyon, invazivite ve anjiogenezi azalttığı saptanmış ve FDA tarafından CTCL tedavisinde 2000 yılında onaylanmıştır. Çalışmamızda; beksarotenin diferansiye ve andiferansiye özellikli olan BCPAP (insan papiller tiroid karsinomu), CGTH-W-1 (insan foliküler tiroid karsinomu sternal metastaz), 8505C (insan andiferansiye-anaplastik tiroid karsinomu) ve CAL-62 (insan anaplastik tiroid karsinomu) hücre hatlarında, hücre canlılığı, hücre döngüsü, apoptoz ve nekroz üzerine olası etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. Hücre hatları uygun koşullarda kültüre edildi ve hücre canlılık testi CCK-8 kullanılarak her hücrenin beksaroten ajanı ile hücre canlılığının %50'sini inhibe eden doz (IC50) belirlendi. IC50 dozları, BCPAP hücre hattında 34 µM, CGTH-W-1 hücre hattında 50 µM, 8505C hücre hattında 48 µM ve CAL-62 hücre hattında 46 µM olarak saptandı. Hücrelerin canlılığının %50'sini inhibe eden doz en düşük olarak papiller tiroid kanseri hücre hattı olan BCPAP hücrelerinde, en yüksek olarak ise metastatik foliküler tiroid kanseri hücre hattı CGTH-W-1 hücrelerinde saptandı.Belirlenen IC50 dozları ile hücrelerde akım sitometrik olarak apoptoz ve hücre döngüsü analizleri gerçekleştirildi. 48 saatlik beksaroten uygulamasından sonra elde edilen bulgular, beksarotenin 8505C hücrelerini hücre döngüsünün sentez fazında tutulumunu istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azalttığını, 8505C ve CAL-62 hücrelerinin Sub-G1 fazında tutulumunu anlamlı olarak artırdığını göstermiştir (p<0,05). Apoptoz analizleri, beksaroten bileşiğinin, çalışmada ele alınan hücre hatlarında canlılık oranını istatistiksel olarak anlamlı ölçüde azalttığını, apoptotik ve nekrotik hücre ölümü oranlarını artırdığını göstermektedir (p<0,05). Sonuç olarak in vitro çalışmamızda, beksaroten ajanının diferansiye ve andiferansiye tiroid kanseri hücre hatları olan BCPAP, CGTH-W-1, 8505C ve CAL-62 hücreleri üzerine hücre canlılığını azaltıcı, hücre döngüsünü durdurucu, apoptotik ve nekrotik hücre ölümünü artırıcı yönde etkinliği gösterilmiştir. Bulgularımız eşliğinde in vitro çalışmamız ileri in vivo çalışmalara ışık tutacaktır. Anahtar sözcükler: Apoptoz, Beksaroten, Hücre Döngüsü, Kemoprevansiyon, Reksinoid, Tiroid Kanseri Hücre Hattı