Sorafenib ve favipiravir kombinasyonunun hepatosellüler karsinom hücreleri üzerine antikanser etkilerinin in vitro analizleri

Hepatosellüler karsinom (HSK), karaciğerin en yaygın görülen malign tümörü olup, dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Genellikle kronik karaciğer hastalıkları, hepatit virüsleri (HBV, HCV), alkol tüketimi ve siroz gibi etkenlerle ilişkilendirilen HSK'nin tedavisinde sistemik kemoterapiler sınırlı başarı sağlamaktadır. HSK tedavisinde yaygın olarak kullanılan ve hedefe yönelik ilk onaylı ajan olan Sorafenib, hücre proliferasyonunu ve anjiyogenezi baskılayarak tümör büyümesini engellemekte, ancak zamanla tedaviye karşı gelişen direnç mekanizmaları ve yan etkiler nedeniyle tek başına yeterli etkinlik gösterememektedir. Bu nedenle, Sorafenib'in farklı ilaçlarla kombine kullanımı, tedavi etkinliğini artırma ve direnç gelişimini önleme açısından önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bu tez çalışmasında, antiviral ajan olarak bilinen ve RNA polimeraz inhibitörü etkisiyle ön plana çıkan Favipiravir ile Sorafenib'in birlikte kullanımının HSK üzerindeki antikanser etkileri in vitro olarak değerlendirilmiştir. Araştırmada, insan HSK hücre hattı olan HepG2 hücreleri kullanılmış ve ilaçların belirlenen dozlarda tekli ve kombine uygulamaları gerçekleştirilmiştir. Uygulama sonrasında hücre canlılığı MTT testi ile ölçülmüş, genotoksik etkiler Komet testi ile değerlendirilmiş ve apoptotik genlerdeki değişimler qRT-PCR (Gerçek Zamanlı Polimeraz Zincir Reaksiyonu) yöntemiyle analiz edilmiştir. Ayrıca, ELISA testi ile protein düzeylerindeki değişimler de incelenmiştir.Çalışma sonuçları, Sorafenib ve Favipiravir kombinasyonunun hücre canlılığını tek başına uygulanan ilaçlara kıyasla daha anlamlı bir şekilde azalttığını ortaya koymuştur. Apoptozla ilişkili genlerden BAX, BCL-2, KASPAZ-3 ve TNF-α'nın ekspresyon düzeylerinde anlamlı düzeyde değişiklikler gözlemlenmiş ve bu kombinasyonun apoptoz mekanizmalarını aktive ettiği belirlenmiştir. Komet testi bulguları ise kombinasyon grubunda DNA hasar düzeylerinin arttığını ve bu durumun genotoksik etkiyi işaret ettiğini göstermiştir. Sonuç olarak, elde edilen veriler doğrultusunda Sorafenib ve Favipiravir kombinasyonunun HepG2 hücreleri üzerinde sinerjistik, sitotoksik ve antikanser etkiler oluşturduğu belirlenmiştir. Bu bulgular, söz konusu kombinasyonun HSK tedavisinde yeni bir terapötik yaklaşım olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir. Ayrıca bu çalışma, ileriye dönük preklinik ve klinik araştırmalara temel oluşturabilecek nitelikte önemli veriler sunmaktadır.