216
Archived Theses
0
DOIs Assigned
0%
DOI Rate
Discipline
PD-L1 durumu bilinen mide adenokarsinomlarında tümörtomurcuklanması, mikroçevre ve beta-2 mikroglobulin ekspresyonununklinikopatolojik değerlendirmesi
Mide kanseri dünyada en sık görülen 5. Kanserdir ve kansere bağlı ölümlerde dördüncü sıradadır. Pembrolizumab mide kanserlerinde klinik araştırmalar kapsamında olup metastaz veya rekürrens gösteren hastalarda çeşitli basamaklarda kullanılmaktadır. Çalışmamızda programlı ölüm ligandı 1 ekspresyon durumu önceden belirlenmiş mide adenokarsinomlarında Beta-2 Mikroglobulin ekspresyonu ve CD 8 pozitif tümör ilişkili lenfosit düzeyi ile klinikopatolojik veriler 204 vakada çalışılarak karşılaştırılmıştır. Vakalara ait Hematoksilen & Eozin boyalı lamlarda tümör tomurcuğu, perinöral invazyon, lenfatik invazyon, vasküler invazyon, histolojik alt tip, histolojik derece, primer tümör ve lenf nodu evresi, patolojik evresi değerlendirilmiştir. Olguların yaş, cinsiyet, tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım bilgileri kaydedilmiştir. Elde edilen bulgulara göre programlı ölüm ligandı 1 ekspresyonu, Beta-2 Mikroglobulin ekspresyonu ve yüksek CD 8 tümör ilişkili lenfosit düzeyi arasında istatiksel anlamlı ilişki saptanmıştır. CD 8 tümör ilişkili lenfosit düzeyiyle sağkalım arasında istatiksel anlamlı ilişki saptanmasada yüksek düzeyli olan grubun daha avantajlı olduğu görülmüştür. Tomurcuk düzeyi yüksek grup daha düşük CD 8 tümör ilişkili lenosit düzeyiyle ilişkili saptanmıştır. Yüksek tomurcuklanma olan grupta progresyonsuz ve genel sağ kalım süreleri düşük tomurcuklanma olan gruba göre anlamlı olarak düşük saptanmıştır. Sonuçta promgramlı ölüm ligandı 1 ekspresyon durumu billinen mide adenokarsinomlarında, programlı ölüm ligandı 1, CD 8 tümör ilişkili lenfosit ve Beta-2 mikroglobulin ekspresyonu arasındaki ilişkinin immünoterapiden fayda görecek grupların belirlenmesinde ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yararlı olabileceği; programlı ölüm ligandı 1, tomurcuk ve beta-2 mikroglobulin arasındaki ilişkinin aydınlatılabilmesi için geniş vaka serilerinin değerlendirildiği klinik çalışmalara ihtiyaç duyulduğu ve tomurcuklanmanın mide adenokarsinomlarında olumsuz prognostik faktör olarak klinik önem taşıdığı düşünülmektedir.
Mide adenokarsinomlarında tümör stroma oranı ve mikroçevresinin PDL-1 ekspresyonu ve prognostik parametreler ile ilişkisi
Tümör stroma oranı mikroçevre değerlendirmesinin önemli bir komponentidir. Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak tümör stroma oranı yüksek grupta perinöral invazyon, Tümör-Nod-Metastaz evrelemesine göre derin invazyon ve artmış lenf nodu metastazı , yüksek klinik evre izlendi. Midede yaygın tümörlerde yüksek stroma oranı olduğu görüldü. Zayıf koheziv ve mikst tiplerde yüksek stroma oranları saptandı. Stroma oranı yüksek grupta progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımın düşük olduğu görüldü. Tümöral hücreler farklılaşma kümesi 8 (+) T lenfositler tarafından tanınarak sitotoksik aktiviteleriyle ortadan kaldırılır. Dolayısıyla farklılaşma kümesi 8 (+) lenfosit miktarı tümör gerilemesinin bir göstergesidir. Çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı olmasa da farklılaşma kümesi 8 (+) lenfosit yüksek grupta yüksek progresyonsuz ve ortalama sağkalım izlenmiştir. Yüksek farklılaşma kümesi 8 (+) lenfosit oranına sahip grup artmış Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 ekspresyonu ve düşük stroma oranı ile ilişkilidir. Programlanmış Hücre Ölümü Proteini-1/ Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 yolunun blokajı bağışıklık sisteminin antitümör fonksiyonunun aktifler. Bu en sık kullanılan immünoterapidir. Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 ekspresyonu bu tedaviden fayda görecek hastaları tespit eder. Çalışmamızda 3 farklı kombine pozitif skor eşik değeri kullanılmıştır. Tümünde kombine pozitif skor pozitifliği farklılaşma kümesi 8 (+) T lenfosit yoğunluğu ile pozitif korele, tümör stroma oranu ile negatif koreledir. Kombine pozitif skor eşik değerini 1 olarak belirlediğimiz değerlendirmemizde istatistiksel olarak anlamlı olmasa da Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 ekspresyonun daha iyi sağkalım gösterdiğinden bahsedilebilir. Çalışmamız mide adenokarsinomlarında tümör mikroçevresi konseptine kapsayıcı bir bakış açısı sunmaktadır ve tümör mikroçevresinin önemini ortaya koymaktadır. Bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç devam etmektedir. Anahtar kelimeler: Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1, CD8, Tümör Stroma Oranı, Tümör Mikroçevresi
Yüksek dereceli seröz over karsinomlarında histopatolojik alt tiplendirmenin ve PDL-1 durumunun klinikopatolojik ve prognostik veriler ile karşılaştırılması
Yüksek dereceli seröz over karsinomları, TCGA'ya göre farklı prognoz ve tedavi yanıtlarına sahip gen ekspresyonuna dayalı dört moleküler alt tipe ayrılırlar. Murakami ve arkadaşları bu gen ekspresyonuna dayalı alt tipleri, histopatolojik ve immunohistokimyasal değerlendirme ile mezenkimal, immünoreaktif, solid proliferatif ve papilloglandüler alt tipler olarak sınıflandırmış ve sağkalım sonuçlarında farklılıklar bulmuşlardır. Miyagawa ve arkadaşları bu kriterlerde değişiklik yapmışlardır. Çalışmamızda 158 adet yüksek dereceli seröz over karsinomu olgusu Hematoksilen Eozin boyalı lamlarda histopatolojik değerlendirme ve farklılaşma kümesi 8 immunohistokimyası ile Murakami ve ark. kriterleri ile Miyagawa ve ark. kriterlerine göre dörtlü ve ikili histopatolojik sınıflandırma yapılmıştır. Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 immunohistokimyasal çalışma ile ekspresyon durumu değerlendirilmiştir. Oluşturulan histopatolojik alt tipler ile Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 ekspresyonun birbiri ile ilişkisi ve klinikopatolojik özellikleri, sağkalım verileri karşılaştırılmıştır. Dörtlü sınıflamada hem Murakami ve ark. kriterlerine göre hem de Miyagawa ve ark. kriterlerine göre dört alt tip arasında progresyonsuz ve genel sağkalımda anlamlı istatistiksel fark bulunmamıştır. İkili sınıflama yapıldığında mezenkimal alt tipin progresyonsuz ve genel sağkalımının non-mezenkimal alt tipe göre istatistiksel olarak anlamlı kısa olduğu görülmüştür. İmmunoreaktif alt tip ile Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 immunekspresyonu anlamlı ilişkili olduğu izlenmiştir. Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 pozitif olguların, negatif olgulara göre daha uzun sağkalıma sahip olduğu bulunmuş ancak istatistiksel olarak anlam elde edilememiştir. Sonuç olarak dörtlü sınıflama yapmak için mevcut kriterlerde değişiklikler yapmak gerektiğini ve öncelikle mezenkimal ve non-mezenkimal olarak ikili histopatolojik sınıflama yapmanın prognostik ve tedavi seçenekleri açısından yararlı olacağı ve immunoreaktif alt tipteki olgular ile Programlanmış Hücre Ölüm Ligandı-1 ekspresyonunun, standart tedaviye eklenebilecek immunoterapi ajanlarının endikasyonunun belirlenmesinde faydalı olabileceği düşünülmektedir.
Akciğer adenokarsinomlarında PDL-1 ekspresyonu, mikroçevre ve sürücü onkogen varyasyonlarının histopatolojik özellikler ve prognoz ile ilişkisi
Akciğer kanseri dünya çapında kanser ölümünün en sık nedenidir. Erkeklerde kadınlardan daha yaygındır. Dünya Sağlık Örgütü hedefe yönelik tedaviler için tanı koymanın yanı sıra moleküler testler için de dokunun korunmasını önermiştir. Son zamanlarda akciğer kanserinin tedavisinde, özellikle Programlanmış ölüm-1/Programlanmış ölüm-ligandı 1'i hedef alan immünoterapiler monoklonal antikorların kullanımında bir çağ açmıştır. Çalışmamızda Programlanmış Ölüm Ligandı-1 yüksek pozitif, düşük pozitif ve negatif gruplar arasında genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından anlamlı fark bulunmadı. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomu'nda Programlanmış Ölüm Ligandı-1 ekspresyonu ve sürücü onkogen değişiklikleri arasındaki ilişki ortaya konmuş olsa da sonuçlar hala tartışmalıdır. Çalışmamızda Kirsten Rat Sarkom 2 Viral Onkogen Homolog mutasyonu varlığı ile yüksek Programlanmış Ölüm Ligandı-1 ekpresyonu arasında istatistiksel olarak anlamlılık saptanmıştır. Tümör stromasında tümörü infiltre eden lenfositlerin varlığı, güçlü prognostik belirteçtir. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Karsinomu kohortunda yapılan yeni bir çalışmada Tümörü İnfiltere Eden Lenfositlerin yoğunluğunun daha uzun genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Son yıllarda tümör stroma oranı, bir prognostik faktör olarak kullanılabilir ve yüksek riskli akciğer kanserinde tanımlayıcı bir parametre olarak kullanılabilir. Tümör stroma oranı yüksek grupta Progresyonsuz sağkalım süresi, tümör stroma oranı düşük gruba göre daha uzun bulundu ve istatistiksel olarak anlamlıydı. Genel sağkalım süresinin Tümör stroma oranı ve Tümörü infiltre eden lenfositlerin düzeylerine göre dağılımı değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlılık saptanmadı. Çalışmamız sonuçlarına bakıldığında Programlanmış ölüm ligandı-1 ekspresyonu ile stromal Tümörü infiltre eden lenfosit seyrek ve yoğun gruplar arasında arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Çalışmamız akciğer adenokarsinomlarında Programlanmış ölüm ligandı-1 ile sürücü onkogen değişiklikleri ve tümör mikroçevresi ilişkisine kapsayıcı bir bakış açısı sunmaktadır.
BCR-ABL negatif miyeloproliferatif neoplazilerde fibrozisin mikroçevre ve ek mutasyonlar ile ilişkisi
Miyeloproliferatif neoplaziler miyeloid seri hücrelerinde proliferasyon izlenen klonal kök hücre hastalığıdır. Tanıda temel olan kemik iliği biyopsisi olmakla birlikte mutasyonların varlığı tanıyı destekler. Miyeloproliferatif Neoplazide görülen mutasyonlar çoğunlukla tanımlanmış olmasına rağmen kemik iliği fibrozisinin hücresel hedefleri hala belirsizliğini korumaktadır. Çalışmamızda Esansiyel Trombositemi, Polistemia Vera, Primer miyelofibrozis tanılı 44 vakada yaş, cinsiyet, kemik iliği mikroçevresi, megakaryosit morfolojisi, fibrozis derecesi, mutasyon varlığı ve prognostik verileri karşılaştırılmıştır. Mikroçevre Gliom İlişkii Onkogen 1, Trombosit Faktörü 4, Stromal Hücre Kaynaklı Faktör 1 antikorlarıyla immünohistokimyasal boyama ile değerlendirilmiştir. Çalışma sonuçlarına göre mikroçevre değerlendirmesinde megakaryositlerde bulut benzeri nükleus varlığıyla derece 2 fibrozis ve Gliom İlişkili Onkogen 1 boyanma varlığı arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Mikroçevrenin immünohistokimyasal değerlendirmesinde ise Gliom İlişkili Onkogen 1 boyanma yüzdesi ile fibrozis derecesi arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmuştur. Gliom İlişkili Onkogen 1 boyanma varlığı ile yüksek blast yüzdesi ve Janus Kinaz 2 mutasyon varlığı arasında anlamlı ilişki görülmüştür. Trombosit Faktörü 4 boyanması ile fibrozis derecesi ve Kalretikülin, Tet Metilsitozin Dioksijenaz 2, U2 Small Nuclear Auxiliary Factor 1 ve Enhancer of Zeste Homolog 2 mutasyon varlığı arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Ek mutasyon varlığına bakıldığında özellikle Enhancer of Zeste Homolog 2 ve Additional Sex Combs Like 1 gen mutasyonu ile mortalite arasında istatistiksel anlamlı ilişki mevcuttur. Tümör Protein p53 ek mutasyon varlığı blast yüzdesi ile ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak çalışmamızda kemik iliği fibrozisinin altında yatan mekanizmaları açıklamak, moleküler hedefleri belirlemek ve yeni terapötik geliştirilmesine katkı sağlamak amaçlanmıştır. Miyelofibroz tedavisinde yüksek mortalite ile riskli bir prosedür olan kemik iliği naklinin yanında fibrozisin tedavisinde Gliom İlişkili Onkogen 1 antagonistlerinin de faydalı olabileceği düşünülmektedir.
Renal hücreli karsinomlarda tümörü infiltre eden mast hücrelerinin immünhistokimyasal yöntemle değerlendirilmesi
Çalışmamızda renal hücreli karsinomlarda tümörü infiltre eden mast hücre sayılarının hastalığın histolojik tipleri ve prognostik önemi olan çeşitli klinikopatolojik parametreler ile ilişkisinin değerlendirilmesi amaçlandı. 52 berrak hücreli, 29 papiller ve 17 kromofob renal hücreli karsinomdan oluşan 98 olguya ait tümör doku bloklarına immünhistokimyasal yöntemle mast hücre triptaz uygulandı. Her olguda tümörü infiltre eden mast hücreleri 1 mm²'ye karşılık gelen 5 büyük büyütme alanında konvasiyonel yöntem olan göz ile ve dijital görüntüleme analiz yöntemi olmak üzere iki şekilde sayıldı. Mast hücre sayılarının renal hücreli karsinomun histolojik tipleriyle ve çeşitli klinikopatolojik parametrelerle ilişkisi değerlendirildi. Tümörü infiltre eden mast hücreleri berrak hücreli renal hücreli karsinomlarda papiller ve kromofob renal hücreli karsinomlardan, papiller renal hücreli karsinomlarda ise kromofob renal hücreli karsinomlardan anlamlı derecede yüksek bulundu. Berrak hücreli RHK ve papiller RHK'da nükleer derece ile mast hücre sayısı arasında anlamlı farklılık tespit edildi. Mast hücre sayısı yüksek olgularda nükleer derecenin daha düşük olduğu bulundu. Mast hücre sayısı ile diğer klinikopatolojik parametreler (yaş, cinsiyet, patolojik tümör evresi, klinik evre, tümör çapı, renal kapsül invazyonu, perirenal yağ doku invazyonu, renal sinüs yağ doku invazyonu, uzak metastaz, lenfovasküler invazyon, sarkomatoid diferansiyasyon, rabdoid diferansiyasyon, nekroz ve ortalama sağ kalım) arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Mast hücre sayımını değerlendirdiğimiz konvansiyonel yöntem ve dijital patoloji yöntemi arasında güçlü pozitif korelasyon ve istatiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. Renal hücreli karsinomlarda mast hücre sayıları ile histolojik tipler arasında anlamlı farklılık tespit edildi. Bulgularımız mast hücrelerinin renal hücreli karsinomlarda tümör mikroçevresi, tümörogenez ve tümör davranışı açısından rolünün olabileceğini düşündürmektedir. Renal hücreli karsinomlarda tümörü infiltre eden mast hücrelerinin rolünün anlaşılması için daha ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Çalışmamız ayrıca, mast hücre sayımı için konvansiyonel yöntem ile dijital patoloji yazılımı arasında güçlü bir korelasyon olduğunu ve bu sayım yöntemlerinin standardizasyonu için dijital patoloji tekniklerinin kullanılabileceğini göstermektedir.
Primer ve metastatik tuboovaryan yüksek dereceli seröz karsinomlarda HER2 ekspresyonunun araştırılması
Çalışmamıza, 2014-2023 yılları arasında tuboovaryan YDSK tanısı alan, sitoredüktif cerrahi uygulanmış ve takip bilgisi bulunan 77 olgu dahil edilmiştir. HER2 ekspresyonu IHC yöntemiyle primer ve peritoneal metastatik odaklarda çalışılmış ve güncel jinekolojik tümör biyobelirteç rehberine göre skorlanmıştır. IHC skor 2+ olan tümörler HER2/CEP17 dual FISH yöntemiyle değerlendirilmiştir. HER2 pozitifliğinin sıklığının yanı sıra, evre, bilateralite, lenfovasküler invazyon, p53 ekspresyon durumu, genel sağkalım, lenf nodu ve uzak metastaz gibi klinikopatolojik özelliklerle ilişkisi incelenmiştir. Analiz edilen 77 vakada, HER2 skorları sırasıyla %53,2 ile 0 (41 hasta), %35,1 ile 1+ (27 hasta), %9,1 ile 2+ (7 hasta) ve %2,6 ile 3+ (2 hasta) olarak belirlenmiştir. HER2 ekspresyon skorlamaları, primer ve metastatik peritoneal odaklar arasında farklılık göstermemiştir. 2+ skorlu 7 hastadan 2'sinde, FISH analiziyle HER2 aşırı ekspresyonu/amplifikasyonu doğrulanmıştır. HER2'nin aşırı eksprese ve amplifiye olduğu toplam 4 vaka (%5,2) saptanmıştır. HER2 pozitifliği ile menopozal durum, over yüzey tutulumu, bilateralite, tubal lezyon varlığı, p53 ekspresyon paterni, uzak metastaz durumu, lenf nodu metastazı, LVI, FIGO evresi, progresyon ve genel sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır (p>0,05). HER2'nin prognostik veya prediktif bir biyomarker olarak sınırlı bir rol oynadığı ve klinikopatolojik özelliklerle korelasyon göstermediği sonucuna varılmıştır. Çalışmamızda, agresif özelliklere sahip tümörlerde oransal olarak daha yüksek HER2 pozitifliği bulunmasına rağmen sonuçlarımızın istatistiksel olarak anlamlı çıkmamasının nedeninin vaka sayımızın sınırlı olması kaynaklı olduğu düşünülmüştür. Sonuç olarak tuboovaryan YDSK olgularında HER2 pozitifliğinin literatür ile uyumlu olarak nadir görülen bir moleküler özellik olduğu anlaşılmaktadır. Bu tümör grubunda, özellikle seçili vakalarda, anti-HER2 tedavilerin dikkate alınabileceği düşünülmekle birlikte daha geniş serilerde çalışmalar yapılması gerekmektedir.
Erişkin tipi diffüz gliomların tiplendirilmesinde moleküler yöntemlere alternatif olarak immünhistokimyasal biyobelirteçlerin kullanımı
Erişkin tipi IDH (izositrat dehidrogenaz)-mutant difüz gliomlar, 1p/19q kodelesyonunun varlığı ya da yokluğuna göre astrositom, IDH-mutant ve oligodendrogliom, IDH-mutant ve 1p/19q kayıplı olarak iki gruba ayrılmaktadır. Astrositomların derecelendirmesinde 2021 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflamasında yer alan değişikliğe göre CDKN2A/B homozigot delesyonu (HD) içeren tümörler, mikrovasküler proliferasyon ve/veya nekroz içermeseler dahi derece 4 olarak sınıflandırılmaktadır. Günümüzde IDH-mutant difüz gliomların tanısında ve derecelendirmesinde erişimi zor ve pahalı moleküler yöntemlerin kullanımı zorunlu hale gelmiştir. Biz bu çalışmada moleküler yöntemlere alternatif olabilecek erişimi daha kolay ve ucuz immünhistokimyasal (İHK) vekil biyobelirteçler bulmayı hedefledik. Hacettepe Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2014-2021 yılları arasında tanı almış 93 astrositom ve 73 oligodendrogliom vakası kullanılarak doku mikrodizinleri hazırlanmıştır. Bunlardan elde edilen kesitlere 1p/19q ve CDKN2A FISH çalışmaları ile H3K27me3 ve MTAP İHK çalışmaları yapılmıştır ve boyamalar iki gözlemci tarafından değerlendirilmiştir. CDKN2A HD ile MTAP ekspresyon kaybı arasındaki ilişki ve 1p/19q kodelesyonu ile H3K27me3 ekspresyon kaybı arasındaki ilişki incelenmiştir. CDKN2A HD bakılan 161 tümörün 25'inde (%15,1) delesyon saptanmışken, birinci gözlemci 164 tümörün 30'unda (%18,1), ikinci gözlemci 29'unda (%17,5) MTAP kaybı saptamıştır. CDKN2A FISH'e alternatif olarak MTAP'ın sensitivitesi %88, spesifisitesi %95,52-96,27 olarak hesaplanmıştır. Oligodendrogliomların %67,1-68,5'inde, astrositomların ise %21,1-22,6'sinde H3K27me3 ekspresyon kaybı görülmüştür. 1p/19q FISH'e alternatif olarak H3K27me3'ün sensitivitesi %77,42-76,34, spesifisitesi %65,75-67,12 olarak hesaplanmıştır. Sonuç olarak, MTAP İHK çalışması CDKN2A FISH için güvenilir bir vekil biyobelirteç iken; H3K27me3 İHK çalışması 1p/19q FISH çalışmasına alternatif olabilecek sensitif ve spesifik bir belirteç değildir.
Gastrit tanısı alan hastaların endoskopik biyopsilerindeki histomorfolojik değişikliklerin kesitsel olarak retrospektif değerlendirilmesi
Akut ve kronik gastrit mide mukozasındaki inflamatuar değişiklikleri tanımlamaktadır. Başta Helicobacter pylori enfeksiyonu olmak üzere otoimmünite, beslenme biçimi, ilaç kullanımı ve alkol gibi birçok faktör akut ve kronik gastrit etiyolojisinde rol oynamaktadır. Gastrit tanısı mide endoskopik görüntülenmesi ve bu sırada alınan endoskopik biyopsilerin ışık mikroskobunda incelenmesi ile konulmaktadır. Aktif ve/veya kronik gastritin tanısının doğru şekilde konulması ve mümkünse etiyolojisinin aydınlatılması sadece hastanın tedavisi için değil, aynı zamanda bu etiyolojik faktörlerin (örn. H. pylori enfeksiyonu, otoimmün gastrit) neden olabileceği maligniteler açısından da önem taşımaktadır. Tüm dünyada en sık reçete edilen ilaç gruplarından biri olan proton pompa inhibitörlerinin (PPI) mide mukozası üzerinde ve tipik olarak antrum baskın kronik aktif gastrit tablosuna neden olan H. pylori gastritinin topografisinde değişiklikler yaptığı bilinmektedir. Ayrıca uzun dönem PPI kullanımı birçok yan etki ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle gastrit tanısı konulan hastalarda bu değişikliklerin tanınması önemlidir. Gastritlerin endoskopik ve patolojik olarak kapsamlı, evrensel ve tekrarlanabilir sınıflamasını amaçlayan güncellenmiş Sydney Sistemi, midenin en uygun şekilde değerlendirilebilmesi için antrum, korpus ve incisura angularis bölgelerinin örneklenmesini önermektedir. Bu çalışmada Hacettepe Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında 1995 ve 2015 yıllarında gastrit tanısı alan 400 hastanın mide endoskopik biyopsileri retrospektif olarak ışık mikroskobunda tekrar değerlendirilmiştir. Bu değerlendirme sonunda 1995 yılında sadece antrum bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 155 (%77,5); sadece korpus bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 18 (%9); hem antrum hem korpus bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 27'dir (%13,5). 2015 yılında sadece antrum bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 85 (%42,5); sadece korpus bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 23 (%11,5); hem antrum hem korpus bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 92'dir (%46). 2015 yılında hem antrum hem korpus bölgesinin örneklendiği vaka sayısı 1995 yılına göre artmıştır (p<0,05). 1995 yılına ait 200 vakadan 152 tanesi (%76) H. pylori gastriti (HP), 1 tanesi (%0,5) otoimmün gastrit (OİG), 5 tanesi (%2,5) H. pylori gastriti ve OİG (HP+OİG), 30 tanesi (%15) kronik gastrit (KG), 7 tanesi (%3,5) kimyasal gastrit/gastropati (KimG), 3 tanesi (%1,5) gastrik ülser (GÜ), 1 tanesi (%0,5) lenfositik gastrit (LG) ve 1 tanesi (%0,5) doğal görünümde mide mukozası (MM); 2015 yılında 200 vakadan 87 tanesi (%43,5) HP, 8 tanesi (%4) OİG, 10 tanesi (%5) HP+OİG, 79 tanesi (%39,5) KG, 12 tanesi (%6) KimG, 2 tanesi (%1) GÜ ve 2 tanesi (%1) MM konsensüs tanısı almıştır. 2015 yılında H. pylori gastriti konsensüs tanısı alan vaka sayısı 1995 yılına göre azalmıştır (p<0,05). OİG ve HP+OİG konsensüs tanılı vakalar karşılaştırıldığında 1995 ve 2015 yılları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p=0,7). 2015 yılında parietal hücrelerde belirginleşme morfolojik bulgusunun görüldüğü vaka sayısı 1995 yılına göre artmıştır (p<0,05). Çalışmamızın sonucunda (i) mide endoskopik biyopsilerinde hem antrum hem korpus örneklemesinin zaman içerisinde arttığı ancak halen rutin bir uygulama haline gelmediği; (ii) H. pylori gastriti oranının 20 sene içerisinde anlamlı olarak azaldığı (%78,5'a karşı %48,5); (iii) otoimmün gastrit oranının uygun örnekleme yapılmadan verilemeyeceği; 1995-2015 yılları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığı; (iv) PPI kullanımının 2015 yılında 1995 yılına göre anlamlı bir artış gösterdiği bulunmuştur. Tüm dünyada giderek azalan H. pylori gastriti prevalansı, otoimmün gastrit tanısını tekrar gündeme getirmiştir. Son yıllarda gittikçe artan PPI kullanımının kısa ve uzun dönem olası sonuçları hakkında birçok çalışma mevcuttur. Gastroenterolog ve patologların bu konularda farkındalık sahibi olması gereklidir.
Kolumnar hücreli lezyon, benign proliferatif meme lezyonları ve meme karsinomlarında PI3K/AKT/mTOR yolak aktivasyonunun immünohistokimyasal değerlendirmesi
Kolumnar hücreli lezyonlar (KHL), kolumnar epitel hücreleri ile döşeli, değişken derecede genişlemiş asinuslarla karakterize terminal duktolobüler ünitelerin (TDLÜ) klonal değişikliğidir. Atipili kolumnar hücreli lezyon olan flat epitelyal atipi (FEA), meme karsinomu için zorunlu olmayan preneoplastik lezyon olup, düşük dereceli meme karsinogenezinin ilk basamak lezyonu olarak düşünülmektedir. Burada, KHL'ler, KHL içerebilen benign proliferatif meme lezyonları, preneoplastik lezyonlar ve meme karsinomlarında, meme karsinogenezinde en sık mutasyon görülen PI3K/AKT yolağına ait bileşenlerin immünohistokimyasal profili irdelenmiştir. HÜTF Tıbbi Patoloji AD'de, KHL, benign meme lezyonları, preneoplastik lezyonlar, in-situ ve invaziv karsinom tanıları olan 188 olguya ait 452 lezyon incelenmiştir. Doku mikrodizinleri immünohistokimyasal olarak pAKT, INPP4B, pSGK3 ve PTEN antikorları ile boyanmıştır. Lezyonların 61/380'i (%16) pAKT ve 306/408'i (%75) pSGK3 pozitiftir. PTEN kaybı 205/376 (%54,5), INPP4B kaybı 131/416 (%31,5) olguda görülmüştür. pAKT ekspresyonu invaziv tümörlerden en fazla lobüler karsinomda (%70) görülmekteyken, intraduktal papiller karsinom, enkapsüle papiller karsinom, sklerozan adenozis ve şiddetli duktal epitel hiperplazisinde görülmemiştir. Nükleer pAKT ekspresyon oranı en çok intraduktal papillomda (%77,7) ve bifazik lezyonlarda (%63,6) izlenmiştir. INPP4B kaybı, malign lezyonlarda benign lezyonlardan daha fazladır (%49,1'e karşı %19,1, p<0,05); metaplastik karsinom ve kompleks apokrin metaplazilerin tamamında, invaziv lobüler karsinomların %60,7'sinde görülmektedir. KHL'de PTEN kaybı, tümöre yakın FEA'de (%22,2), tümör eşlik etmeyen FEA'dan (%5,1) sıktır (p=0,049). FEA'de, atipik duktal hiperplazi ve düşük dereceli invaziv karsinoma kıyasla, pAKT ekspresyonu (%9,9), PTEN kaybı (%53), INPP4B kaybı (%6) daha az, pSGK3 ekspresyonu (%93) daha sıktır. KHL'de kolumnar hücre içeren papiller lezyonlar ve bifazik lezyonlara göre daha fazla PTEN kaybı (%52,5) görülürken daha az INPP4B kaybı (%5,9) mevcuttur. pSGK3 ekspresyonu, KHL'de (%94,1) bifazik lezyonlarla (%96,9) benzer ve papiller lezyonlardan (%70) daha yüksektir. INPP4B pozitif lezyonlarda pSGK3'ün (%85,9) yüksek olduğu (p<0,05), pAKT'nin (%13,5) azaldığı izlenmiştir (p=0.023). Sonuç olarak, FEA'nın lezyon yerleşimine göre değişen ve tümörigenezde daha ileri lezyonlardan ayrılan immünekspresyon paterni ile düşük dereceli meme karsinogenez basamaklarındaki rolü vurgulanmıştır. INPP4B, PI3K/AKT yolağında ambivalan davranış göstermektedir: pAKT inhibiyonu ile tümör supresör rolü ve pSGK3 indüklemesi ile onkogenik rolü açığa çıkarılmıştır.
Kolonik subepitelyal ve perikriptal myofibroblastlar için immunohistokimyasal belirteçlerin tanımlanması ve neoplastik süreçteki ifadelerinin araştırılması
Kolonik subepitelyal myofibroblastlar, lamina propriada kriptlerin hemen altında yer alan; yara iyileşmesi, epitel büyümesi, fibrozis, immuntolerans, inflamasyon, tümör invazyonu gibi birçok süreçte rol alan -SMA pozitif mezenkimal hücrelerdir. Kolonik lamina propriada subepitelyal myofibroblastlar haricinde -SMA boyanan başka mezenkimal hücreler de (örneğin perisitler) mevcuttur. Bu tez çalışmasının amacı; kolonik subepitelyal ve perikriptal myofibroblastlara spesifik bir immunbelirteç bulmaktadır. Çalışmaya Hacettepe Üniversitesi Tıp fakültesi'nde 2019 yıllında adenokarsinom nedeniyle kolektomi ameliyatı olan 20 adet vaka dahil edilmiştir. Olgulara ait normal kolon mukozasını temsil eden parafin bloklardan iki ayrı odak örneklenerek doku mikrodizini hazırlanmıştır. Mikrodizinden elde edilen seri kesitlere ZEB1, -SMA, Desmin, TMEM119, AOC3, PR2D3, MYH11, CD146, CD56 antikorları kullanılarak immünohistokimyasal çalışmalar uygulanmıştır. Ayrıca iki farklı doku mikrodizininde temsil edilen 28 kolorektal adenokarsinom TMEM119, AOC3 ve MYH11 ile boyanmıştır. Bu çalışmada literatürde ilk kez TMEM119 ile kolonik subepitelyal ve perikriptal myofibroblastların pozitif olduğunu göstermiştir. Myofibroblastlarda ZEB-1 ekspresyonu EMT'yi desteklemektedir. Kolorektal kanserlerde stromada myofibroblastik biyobelirteçlerde kayıp da gösterilmiştir.
Malign plevral mezotelyomalarda histolojik tip, nükleer derece, BAP1 ve PD-L1 ekspresyonu arasındaki ilişkinin ve prognoz üzerine etkisinin değerlendirilmesi
Diffüz plevral mezotelyomalar (DPM) nadir görülen, agresif biyolojik davranışa sahip tümörlerdir. Bu tümörlerin prognozunu öngörmek ve tedavi alternatiflerini arttırmak için tümörü derecelendirmek, prognoz ilişkili morfolojik özellikleri belirtmek ve BAP1 ve PD-L1 gibi bazı yardımcı tetkikleri uygulamak önerilmektedir. Bu çalışma ile prognozu öngörmeye yardımcı morfolojik parametrelerin ve bu tümörlerdeki BAP1 ve PD-L1 ekspresyon durumunun, birbirleri ile ilişkisinin ve sağkalıma etkili olup olmadıklarının sorgulanması amacıyla 2000-2022 yılları arasında DPM tanısı almış hastalar arasından eksizyon materyalleri değerlendirmeye uygun 52 hasta seçilmiştir. Morfoloji yeniden değerlendirilmiş, epitelioid tipteki olgular için nükleer derecelendirme ve tümör derecelendirmeleri uygulanmış, BAP1 ve PD-L1 immünohistokimyasal çalışmaları tamamlanmıştır. Morfolojik değerlendirmelerin sonucunda yüksek nükleer derece, nekroz varlığı ve tümörün yüksek dereceli oluşu kısa sağkalımla ilişkili bulunmuştur. BAP1 nükleer ekspresyon kaybı oranı %69'dur. Sitoplazmik boyanma gösteren olguların çoğunlukla %50'nin üzerinde PD-L1 ekspresyonu gösterdiği tespit edilmiştir. PD-L1 değerlendirmesi 73-10 klonu kullanılarak yapılmıştır. Değerlendirilebilen 50 olgunun 20'si (%40) negatif olup, 19'unda (%38) %1-49 arası, 5'inde (%10) %50-79 arası ve 6'sında (%12) %80 ve üzerinde pozitiflik saptanmıştır. Düşük PD-L1 ekspreyonu gösteren ve PD-L1 negatif olguların çoğunluğu olumlu biyolojik davranışla ilişkilendirilen tübülopapiller paterni göstermektedir. Literatüre oranla yüksek PD-L1 pozitifliği görülmesi klonun yüksek duyarlılığı ile açıklanabilir, ancak bu klonun kullanıldığı daha geniş serilerle yapılan çalışmalar ve kanıta dayalı veriler gereklidir.
Meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi öncesi ve sonrası patolojik parametrelerin, hormon reseptörü, CerbB2 ve Ki67 profilinin karşılaştırılması
Amaçlar: Meme kanseri, dünya üzerinde ve kadınlarda en sık görülen ve en sık ölüme neden olan kanser türüdür. Tümörün histolojik alt tipi, hormon reseptörü, CerbB2, Ki67 durumu ve tümörün evresine göre hastalara farklı tedaviler uygulanmaktadır. Başlangıçta kısıtlı bir hasta grubuna verilen neoadjuvan kemoterapi (NAK), giderek daha çok tercih edilen bir tedavi yöntemi olmaya başlamıştır Çalışmamızda, NAK uygulanmış invaziv meme karsinomlu hastalarda, NAK öncesi ve sonrası patolojik parametreler, hormon reseptörü, CerbB2 ve Ki67 profillerinin karşılaştırılması ve her iki grup arasındaki ortaya çıkan farklılığın, tedavi seçimine, dozuna, hastanın prognozunun önceden tahmin edilebilmesine yardımcı olabilecek ek bir parametreyi tesbit edebilmek amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa-Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalında, 2016-2023 yılları arasında, kemoterapi öncesi meme biyopsisi ve kemoterapi sonrası ameliyat materyali raporlanan vakalar tarandı. Kemoterapi öncesi ve sonrası histolojik grade, immünhistokimyasal Östrojen reseptörü (ER), Progesteron reseptörü (PR), CerbB2 ve Ki67 verilerine ulaşılabilen, primer meme kanseri tanısı almış 174 hasta çalışmaya dahil edildi Bulgular: NAK öncesi histolojik grade'i yüksek vakaların NAK'a yanıt derecelerinin daha fazla olduğu saptandı. NAK öncesi ve sonrası karşılaştırmada PR'nin anlamlı düşüş gösterdiği görüldü. Ayrıca NAK öncesi CerbB2 skoru 3+ olan ve skor 2+ olup Sish ile HER2 amplifikasyonu saptanan vakalar birbiriyle karşılaştırıldığında ise, başlangıçta Skor 3+ hastaların NAK'a daha iyi yanıt verdiği saptandı. Sonuç: Tüm bu bulgular ile NAK kararı verirken, hastanın ilk tanı aldığı aşamada, bazı histopatolojik parametrelerin ve moleküler subgruplar arasındaki ayrıntılı incelemenin, NAK kararını, tedavi dozunu ve hastanın prognozunu ilk tanı aşamasında öngörmek açısından önemli bilgiler içerdiği ve kişisel tedaviyi planlamak açısından büyük katkı sağlayacağı düşünülmüştür.
Mezenkimal tümörlerin immünhistokimyasal olarak epitelyal - mezenkimal transizyon (EMT) ve mezenkimal - epitel transizyon (MET) açısından değerlendirilmesi
AMAÇ: EMT/MET belirteçlerinin ve bu süreçlerle ilişkili olabilecek diğer immünhistokimyasal belirteçlerin mezenkimal tümörlerdeki ekspresyonunu ve bu tümörlerin biyolojik özellikleri üzerindeki belirleyiciliğini araştırmak. MATERYAL METOD: Çalışmamıza mezenkimal tümör olguları (n=527) yanı sıra karsinom (n=28) ve malign melanom (n=18) kontrol grupları seçilmiştir. 3-4 mm çaplı doku dizilerinden elde edilen kesitler immünohistokimyasal olarak SLUG, TWIST1, E-kaderin, ZEB1, Beta-katenin, P-kaderin, TCF-15 (PARAXIS) ve ALDH1 ile immünhistokimyasal olarak Leica Autostainer ile boyandı. Olgular SLUG, TWIST1 ve E-kaderin boyanma özelliklerine göre METhigh, METlow ve METneg olarak gruplandırıldı. Dediferansiye liposarkomların (n=16) diferansiye-dediferansiye odakları ile nodal metastaz yapan sarkomların (n=7) primer-metastaz odakları da karşılaştırıldı. BULGULAR: Mezenkimal tümörler MET profilleri bakımından %19 oranında METhigh , %71,1 METlow ve %9,8 METneg olarak sınıflanmıştır, epitelyal dönüşüm eğilimi hakim bulgudur. Mezenkimal tümörlerin %8.9'unda P-kaderin ekspresyonu hemen sadece sarkomlarda olarak görülmüştür. Olguların %33,5 inde ALDH1 ekspresyonu mevcuttur; sinir kılıfı tümörlerinde ekspresyonu daha belirgindir (%73,7). Beta-katenin ile nükleer boyanma seyrektir (%4,4), membranöz boyanma %23,3 olarak saptanmıştır. TCF15 ekspresyonu %13,4 oranında görülmüştür. Dediferansiye liposarkomların diferansiye-dediferansiye odakları, nodal metastaz yapan sarkomların primer-metastaz odaklarında bu belirteçler bakımından fark bulunmamıştır (p>0,05). ALDH1, MPNST ve monofazik sinovyal sarkom ayrımında (%59,1'e karşın %9,5); E-kaderin, desmoplastik küçük yuvarlak hücreli tümör ve Ewing sarkomu ayrımında (%75'e karşın %0) ayırıcı tanıda yardımcı olmaktadır. SONUÇ: Mezenkimal tümörlerde MET eğilimi sık bir bulgudur. Dediferansiyasyonla veya nodal metastazla MET arasında direk ilişki saptanmamıştır. P-kaderin'in sadece sarkomlarda izlenmesi tümör progresyonu ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. ALDH1 ve E-kaderin gibi belirteçler mezenkimal neoplazilerin ayırıcı tanısında kullanışlı olabilir.
Akciğerin rezeke skuamöz hücreli karsinomlarında histopatolojik parametrelerin prognostik önemi
Akciğer kanseri, kanser ilişkili ölümlerin başlıca sebepleri arasındadır. Skuamöz hücreleri karsinom (SHK) tüm akciğer karsinomlarının %25-30'unu oluşturmakta olup çoğu hasta ileri evrelerde tanınmaktadır. Rezeksiyon yapılamayan ya da rekürren akciğer karsinomlarında kişiselleştirilmiş tedavi yöntemlerinin kullanımı adenokarsinomlarda (AK), SHK'a göre daha fazla orandadır. SHK grubunda prognozu ön görmede kullanılabilecek, kabul edilmiş histolojik özellikler henüz mevcut değildir. Bu nedenle akciğer SHK incelemesinde, morfolojik prognostik faktörlerin ortaya çıkarılması önem teşkil etmektedir. Bu çalışmada anabilim dalımızda 2000-2016 yılları arasında ameliyat materyallerinde SHK tanısı almış 178 olguya ait hematoksilen&eozin (H&E) boyalı ve arşivimizde mevcut olan immünhistokimyasal (İHK) ki-67 boyalı preparatlar yeniden değerlendirilmiştir. Hastaların klinik özellikleri ile histolojik alt tip, diferansiyasyon, tümör tomurcuklanması, hava boşlukları boyunca yayılım, nükleer boyut, peritümöral stroma ve yangısal hücre infiltrasyonu, mitoz, lenfovasküler invazyon (LVİ), perinöral invazyon (PNİ), nekroz, plevra invazyonu, tümör dışı akciğer parankim özellikleri ve İHK ki-67 proliferasyon indeksi mikroskobik olarak incelenmiş, bu bulguların birbirleriyle ve sağkalımla ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmamızda yaş ortalaması 64,3 olup hastaların 160'ı (%89,9) erkek, 18'i (%10,1) kadındır. Tümörlerin 104'ü (%58,4) akciğerin santral, 74'ü (%41,6) periferik lokalizasyonunda bulunmuştur. Ortalama tümör çapı 3,8 cm idir. Hiler lenf nodülü metastazı (LNM) 45 (%30,4) hastada, mediastinal LNM 13 (%9) hastada izlenmiştir. Hastaların patolojik TNM (pTNM) evre guplarına göre, 67'si (%40,9) evre I, 59'u (%36) evre II, 32'si (%19,5) evre III ve 6'sı (%3,7) evre IV hastalardır. Tümörlerin 128'i (%71,9) orta derece diferansiye, 46'sı (%25,8) az diferansiye ve 4'ü (%2,2) iyi diferansiye tümörlerdir. Alt tiplere göre vakaların 90'ında (%50,6) nonkeratinize, 85'inde (%47,8) keratinize, üç olguda (%1,7) bazaloid histoloji görülmüştür. Tümör tomurcuklanması, tümörlerin 67 (%37,6) tanesinde saptanmıştır. Tomurcuklanma derecesine göre derece 1'de 31 hasta (%46,3), derece 2'de 19 hasta (%28,4) ve derece 3'te 17 hasta (%25,4) kaydedilmiştir. Hava boşlukları boyunca yayılım, tümörlerin 79'unda (%44,4) görülmüştür. Nükleus boyutuna göre gruplandırmada tümörlerin 111'inde (%62,4) orta boyutlu, 61'inde (%34,3) büyük boyutlu, 6'sında (%3,4) küçük boyutlu nükleus bulunduğu kaydedilmiştir. Vakaların 76'sında (%42,7) fibröz stroma, 63'ünde (%35,4) orta derecede stroma ve 39'unda (%21,9) ince stroma saptanmıştır. Peritümöral yangısal hücre infiltrasyonu olguların 64'ünde (%36) düşük derecede, 59'unda (%33,1) orta derecede, 55'inde (%30,9) yüksek derecededir. Ortalama mitoz sayısı 10 büyük büyütme alanında (BBA) 21 olarak bulunmuştur. Vakaların 118'i (%66,3) 10 BBA'da 15 ve üzeri mitoz sayısına sahipken, 60 vakada (%33,7) mitoz sayısı 10 BBA'da 15'in altındadır. Arşiv materyallerinin 64'ünde (%36) immünhistokimyasal ki-67 boyalı preperatlar mevcut olup ve ortalama ki-67 proliferasyon indeksi %37,3 bulunmuştur. LVİ olguların 91'inde (%51,1), PNİ 15'inde (%8,4), nekroz 112'sinde (%62,9) ve plevra invazyonu 48'inde (%27) izlenmiştir. Tümöre komşu akciğer parankimi değerlendirmesinde, 48 vakada (%27) spesifik özellik saptanmamıştır. Ortalama sağkalım süresi 101,7 aydır. Tomurcuklanma ile LVİ, PNİ ve peritümöral stroma arasında ve yanı sıra, tomurcuklanmanın derecesiyle nekroz arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Hava boşlukları boyunca yayılım ile LVİ, nekroz ve mitoz sayısıyla ilişkili bulunmuştur. Nükleus boyutu ve peritümöral stroma ile pTNM evresi arasında anlamlı ilişki mevcuttur. Hava boşlukları boyunca yayılım ile mitoz sayısı arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmıştır. Median tanı yaşı, metastaz durumum ve pTNM evre gruplarıyla median sağkalım arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. Akciğer SHK için prognozu ön görmede kullanılabilecek, kabul edilmiş histolojik özellikler hala bulunmamaktadır. SHK ile ilgili histomorfolojik parametrelerin prognostik önemini araştıran çalışma sayısı sınırlı olup henüz güncel ve net prognostik profil gösterilememektedir. Bu nedenle, bu çalışma ile gelecekte tedavi kararını etkileyebilecek morfolojik özellikler ve prognostik faktörlerin belirlenmesine katkıda bulunacağımız görüşündeyiz.
MDM2, CDK4 ve p16 belirleyicilerinin liposarkom tanısına katkısı
Yumuşak doku (YD) sarkomları, 50'den fazla histolojik alt tiple, tüm yetişkin kanserlerinin sadece %1'ini oluştururlar. Liposarkom (LiSa), YD sarkomlarının en sık görülen alt tipi olup tüm sarkomların %15'ini oluşturmaktadır. Liposarkom tanısında histopatolojik incelemede lipoblast varlığının gösterilmesi altın standart olmakla birlikte dediferansiye liposarkom (DDLS) ve iyi diferansiye liposarkomda (İDLS) lipoblast varlığını histopatolojik düzeyde ortaya koyabilmek her zaman mümkün olmayabilir. Son yıllarda tanımlanmaya başlanan sitogenetik değişikliklerin floresan in situ hibridizasyon (FISH), PCR gibi moleküler yöntemlerle ortaya konması tanıya yardımcı yöntemlerdendir. Atipik lipomatöz tümör/iyi diferansiye LiSa'da moleküler düzeyde ring kromozomlar, dev veya farklı yapısal anomaliler gösteren kromozom formları yanı sıra MDM2, CDK4, HMGA2 ve CHOP genlerini kodlayan 12q13-15 bölgesinde amplifikasyonlar tanımlanmıştır. MDM2 amplifikasyonlarının olguların tama yakınında, CDK4 amplifikasyonunun %90'ında saptandığı belirtilmektedir. Çok sayıda tümörde kaybı ya da mutasyonu tespit edilen p16 geninin LiSa'lar açısından anlamı tam bilinmemekle birlikte yakın dönemde ALT/İDLiSa'larda p16 eksprese edildiği, lipomların ise büyük kısmında olmadığı gösterilmiştir. İmmunhistokimyasal inceleme yukarıda tanımlanan moleküler yöntemlere göre hızlı ve kolay uygulanabilmesi ve düşük maliyetli olması nedeni ile tercih edilmektedir. Literatürde immunohistokimyasal olarak MDM2, CDK4 ve p16 belirteçlerinin liposarkom tanısına katkısının araştırıldığı az sayıda çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda 2008-2018 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda "Liposarkom" tanısı alan 57 olgu yanısıra ayırıcı tanıları arasına giren lipom, iğsi hücreli lipom gibi benign yağ doku tümörü tanısı alan 28 olgu ve diğer pleomorfik sarkomları içeren 10 olgu olmak üzere toplam 95 olguya ait tümörde immunohistokimyasal yöntemle MDM2, CDK4 ve p16 protein ekspresyonunun araştırılması amaçlandı. İmmunhistokimyasal belirleyicilerin liposarkom tanısına katkıları yanısıra yaş, tümör boyutu, tümör derecesi, tümör yerleşim yeri gibi klinikopatolojik verilerle ilişkisinin karşılaştırıldı. Çalışmamızda yer alan 95 olgunun 28'i (%29,4) benign lipomatöz tümör, 22'si (%23,15) İDLS, 21'i (%22,10) DDLS, 6'sı (%6,31) MLS, 8'i (%8,42) PLS ve 10'u (%10,52) PHS idi. Olguların 55'i (%57,9) erkek ve 40'ı (%42,1) kadın olup Erkek:Kadın oranı 1,37 idi. İyi diferansiye LiSa olgularının yaş ortalaması 65±11,3, DDLS grubunda 63±12,1 ve pleomorfik sarkom grubunda ise 6,5±16 idi. Tümör lokalizasyonlarına bakıldığında retroperiton ve batın içinde en sık DDLS saptandı. Çalışmamızda ortalama tümör boyutu 13,7±9,1 cm (2-47 cm) idi. Dediferansiye liposarkom olgularında (medyan tümör boyutu 20±10,3 cm) tümör boyutları, diğer tümör gruplarına göre istatistiksel olarak da daha yüksek idi (p=0,001). Dediferansiye LiSa olgularının %57,1'i derece II, %42,9'u derece III, MLS'un yarısı derece II ve derece III, PLS olgularının tümü derece III ve PHS grubunun ise %10'u derece II, %90'ı derece III idi. Demografik bulgularımız literatür verileri ile uyumlu bulundu. MDM2, ALT/İDLS'ların %68,2'sinde (n:15/22); DDLS'ların %90,5'inde (n:19/21) ve PHS'ların %10'unda (n:1/10) pozitif iken lipom, MLS ve PLS olgularında boyanma saptanmadı. MDM2'nin ALT/İDLS ve DDLS tanısında duyarlılığı %79, özgüllüğü %98, pozitif prediktif değeri (PPD) %97 ve negatif prediktif değeri (NPD) %85 olarak hesaplandı. CDK4, ALT/İDLS olgularının 19/22'sinde (%86,4) ve DDLS olgularının 15/21'inde (%71,4), benign lipomatöz tümörlerin ise altısında (%21,4) nükleer immunreaktivite gösterirken, MLS, PLS ve PHS'lerin hiçbirinde boyanma saptanmadı. CDK4'ün ayırıcı tanıdaki duyarlılığı %79, özgüllüğü %92, PPD %89 ve NPD'i %83 olarak hesaplandı. p16; ALT/İDLS olgularının %86,4'ünde (n:19/22), DDLS olgularının %71,4'ünde (15/21), benign lipomatöz tümörlerin ikisi (%7,1) yanısıra bir PLS (%12,5) ve bir PHS (%10) olgusunda nükeer immunreaktivite gösterirken, MLS olgularında boyanma görülmedi. p16'nın ALT/İDLS ve DDLS tanısında duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %77 ve %92, PPD %89 ve NPD %83 olarak hesaplandı. Çalışmamızdaki MDM2, CDK4 ve p16 boyanma oranları literatür verileri ile genel olarak uyumlu bulunmuştur. Sonuç olarak MDM2, CDK4 ve p16 immunhistokimyasal belirleyicilerinin ALT/İDLS ve DDLS ayırıcı tanısında güvenilirlikle kullanılabilecek tarama testleri olduğu görülmektedir. Çalışmamızda MDM2, CDK4 ve p16 İHK sonuçlarının üçünün birarada kullanımı durumunda, tanı duyarlılığının %58, özgüllük ve PPD'inin ise belirgin şekilde artarak %100 olduğunu saptadık. Farklı ikili kombinasyonlarda da benzer sonuçlar elde ettik. İmmunhistokimyasal belirleyicilerin makrofaj gibi nontümöral hücreleri boyayabilmeleri; benign lipomatöz tümörler ve az sayıda da olsa diğer sarkomlarda pozitiflikler görülebilmesi nedeni ile tümörlerde birden fazla immunhistokimyasal belirleyici kullanılması önerilebilir. Ancak tek bir belirleyici ile çalışılacaksa CDK4 ve p16'nın nükleer boyanma yanısıra sitoplazmik boyanmalar da gösterebilmeleri nedeni ile özellikle ALT/İDLS olgularında değerlendirme zorlukları yaşanabileceği akılda tutulmalı ve MDM2'nin tercih edilmesi uygun olacaktır.
Papiller morfoloji gösteren böbrek tümörlerinin ayırıcı tanısında histopatolojik ve immunhistokimyasal bulguların değeri
Böbrek tüp epitel hücrelerinden köken alan böbrek hücreli karsinom (BHK) ürogenital sistem tümörleri arasında en ölümcül olanıdır. Tüm böbrek tümörlerinin yaklaşık %90'ını ve primer malignitelerin %2-3'ünü oluşturmaktadır. Teknolojik gelişmeler ile moleküler çalışmalar büyük bir ivme kazanmış ve pek çok tümörde olduğu gibi böbrek tümörlerinde de yeni antitelerin tanımlanmasını sağlamıştır. Bu konuda özellikle "tübülopapiller" paternli böbrek tümörlerinde çok fazla gelişmeler kaydedilmiştir. Vancouver'da, 2012 yılında düzenlenen 'International Society of Urological Pathology' (ISUP) toplantısı sonucunda önerilen yeni antiteler, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)'nün 2016 yılında yayınlamış olduğu böbrek tümörleri sınıflandırmasında yerini almıştır. Güncel sınıflandırmada "tübülopapiller" morfolojide olan "berrak hücreli papiller BHK, MİT ailesi translokasyonu olan BHK, süksinat dehidrogenez eksikliği olan BHK, herediter leiomyomatozis ilişkili BHK ve tübülokistik karsinom" tanımlanmıştır. Patogenezi ortaya konan "tübülopapiller" paternli böbrek tümörlerinin tedaviye yanıt ve prognozları farklılık gösterdiği için, bu tümörlerin sınıflandırılması hedefe yönelik tedavi seçeneklerinin uygulanabilmesi açısından önemlidir. Bu çalışmada; "tübülopapiller" morfolojiye sahip böbrek hücreli karsinomlarda klinik, histopatolojik, immunhistokimyasal bulgular ile yeni tanımlanan antitelerin ayırıcı tanısının yapılabilmesi ve bulgular arasındaki ilişkinin araştırılması hedeflenmiştir. 2012-2016 yılları arasında; Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda incelenen, "papiller adenom", "papiller tip böbrek hücreli karsinom (PBHK)" ve böbrek hücreli karsinom tanısı alıp, yorumda "tübülopapiller" morfolojiye atıf yapılan 91 olgunun materyali histopatolojik özellikleri açısından yeniden gözden geçirilmiş, klinik bulguları ile birlikte değerlendirilmiştir. Onyedi olguda tanı değişikliği yapılmış olup, 3 olguya Tfe-3 translokasyon karsinomu, 2 olguya berrak hücreli PBHK, bir olguya papiller adenom ve bir olguya tip 2 PBHK tanısı verilmiştir. Kalan 10 olgu ise orijinal raporda tipik papiller BHK tanısı verilmiş, ancak yeniden değerlendirildiğinde daha ileri sınıflandırılamayan atipik PBHK grubu içine alınmıştır. Onsekiz olgu (%19,8) adenom, 22 olgu (%24,2) Tip 1 PBHK, 27 olgu (%29,7) Tip 2 PBHK ve 24 olgu (%26,4) atipik PBHK olarak değerlendirildi. Atipik PBHK grubundaki 24 olgu morfolojik ve immünohistokimyasal (İHK) bulgulara göre; 8 olgu (%25) berrak hücreli papiller BHK, 4 olgu tranlokasyon karsinomu [üçü Tfe-3 (%12,5), biri Tfe-B (%3,1)] ve kalan 12 olgu (%50) ise sınıflandırılamayan atipik PBHK olarak gruplandırıldı. Olguların yaş ortalaması 56,6'dır. Atipik PBHK'lar kadınlarda daha sık görülmüştür. İleri evre olan 11 olgunun 7'si (%63,6) ve derece IV olan 3 olgu (%100) atipik PBHK grubundadır. Tipik PBHK'lar içerisinde tip 1 papiller BHK'larda derece II, tip 2 papiller BHK'larda derece III daha sık bulunmuştur. Tüm grup içerisinde ise yüksek dereceli tümörler atipik PBHK'larda daha sık izlenmiştir (p=0,35). Psödokapsül tipik PBHK'ların %80'inde görülürken, atipik PBHK'ların ise %80'i kapsülsüzdür. Berrak hücre diferansiyasyonu atipik PBHK'larda (%62) daha sıktır. Bu grubu berrak PBHK ve translokasyon karsinomu olguları oluşturmaktadır. Histiosit infiltrasyonu tip 2 BHK'larda, psammom tipi kalsifikasyon tip 1 papiller BHK'larda daha fazladır (p>0,05). Nekroz ve kolesterol yarıkları tip 2 papiller BHK'larında daha fazladır (p>0,05). Olguların 38'inde (%52) pür papiller patern mevcuttur. Solid-papiller patern tipik PBHK olgularında ve tübüler patern de atipik PBHK olgularında daha fazla görülmekle birlikte istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,43). Papiller BHK olgularında; CK7 %84,6'sında, AMACR %94,3'ünde pozitiflik gösterirken, Ca9 %65,4'ünde negatif olarak saptandı. Olguların sekizi (%33,3) berrak PBHK morfolojisinde olup, tümünde CA9 ve CK7 ile pozitif iken, CD10 ile %57'sinde ve AMACR ile %33'ünde pozitiflik saptandı. Olguların üçü TFE3 pozitifliği ile Xp11 translokasyon karsinomu, biri de HMB45 ve Melan A pozitifliği ile t (6,11) translokasyon karsinomu tanısı almıştır. Tip 1 ve tip 2 PBHK'larda; gerek morfolojik ve gerekse İHK bulgular ile ayırıcı tanısının yapılabileceği, ancak atipik PBHK tanılı tümörlerinin rutin laboratuvar şartları altında ayırıcı tanısının yapılmasının mümkün olmadığı görülmüş ve bu tümörler için İHK'sal ya da moleküler yöntemler uygulanması gerektiği sonucuna varılmıştır.
Akciğer adenokarsinomu olgularında ezh2 ve cd10 ekspresyonunun önemi
Akciğer kanseri dünyada oldukça yaygın görülen ve en sık ölüme neden olan malign bir tümördür. Erken evrede bile metastatik lezyonların sık görülmesi ve lokal rekürrens nedeniyle mortalite yüksektir. Adenokarsinom ise, en sık görülen histolojik alt tiptir ve insidansı artmaktadır. EZH2, histon metil transferaz etkinliğine sahip olan ve translasyon sonrası histon modifikasyonları yoluyla gen susturmasına aracılık eden, polycomb repressive complex 2'nin (PRC2) anahtar bir bileşenidir. EZH2 kanser gelişiminde önemli rol oynar ve birçok malign tümörde sıklıkla aşırı eksprese edilir. Literatürde EZH2'nin meme, prostat ve over başta olmak üzere birçok tümörde aşırı ekspresyonu kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. CD10 çeşitli normal dokularda ve çeşitli malignitelerin epitelyal, stromal veya her iki komponentinde geniş oranda eksprese edilen bir hücre yüzeyi çinko bağımlı metalopeptidazdır. Çelişkili raporlar yayınlanmış olmasına rağmen, tümör hücrelerinde CD10 ekspresyonunun kaybedilmesi veya azalmasının küçük hücreli ve küçük hücreli dışı akciğer karsinomları dahil olmak üzere pek çok malignitenin gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Seksen olgunun 27'sinde (%33,8) EZH2 boyanması saptanmamış, sekiz olguda (%10) "1+", 18 olguda (%22,5) "2+" ve 27 olguda (%33,8) "3+" boyanma elde edilmiştir. EZH2 boyanma yoğunluğu iyi prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda seksen olgunun 39'unda CD10 boyanmazken 10 olguda "1+", 20 olguda "2+", 11 olguda "3+" boyanma elde edilmiştir. CD10 boyanması ile cinsiyet dışındaki parametrelerin ilişkisi anlamlı bulunmamıştır. Çalışmamızda 2012-2015 yılları arasında EÜTF Patoloji Anabilim Dalında "Akciğer Adenokarsinomu" tanısı almış 80 olgunun ameliyat materyalleri DSÖ 8.versiyon TNM sınıflandırmasına göre yeniden değerlendirilerek klinikopatolojik ve histopatolojik özellikleri incelenmiş, bunların EZH2 ve CD10 immünbelirteçleri ile boyanma özellikleri karşılaştırılmıştır. Yapılan bu çalışmada, CD10 immünekspresyonu ile ilgili veriler anlamlı bulunmamakla birlikte literatüre katkı sağlayabileceği düşünülmüştür. EZH2 ile ilgili umut verici birçok çalışma bulunmaktadır ve çalışmamızın da literatüre farklı bir bakış açısı sunabileceği düşünülmüştür.
De novo ve transforme di̇ffüz büyük b hücreli̇ lenfomalarda PD-1 ve PD-L1 ekspresyonunun değerlendi̇ri̇lmesi̇
Diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL), non-Hodgkin lenfomaların %25-35'ini oluşturan matür B hücreli neoplazi olup, 5 yıllık genel sağkalım oranı %65'tir. DBBHL gelişimi de novo ya da düşük dereceli bir B hücreli neoplazinin transformasyonu ile gerçekleşir. Bu iki yolak arasında farklı mekanizmalar yer almakta olup transforme DBBHL'ların birçoğunun prognozu de novo DBBHL'ya göre daha kötü seyretmektedir. Programmed death receptor (PD-1) ve programmed death ligand (PD-L1) immün sistem regülasyonunda etkili fizyolojik moleküllerdir. Bu moleküller birçok solid tümör ve hematolenfoid malignitede gösterilmiş olup, tümör hücrelerinin immün sistemden kaçışında etkili olmaktadır. Son yıllarda özellikle solid tümörlerde ve mikroçevresinde oldukça önem kazanan PD-1 ve PD-L1 molekülleri immünoterapide de önemli hedef haline gelmiştir. Bu çalışmada 2000-2016 yılları arasında düşük dereceli B hücreli lenfomadan transforme DBBHL tanısı almış 57 olgu; 2010-2016 yılları arasında ilk kez de novo DBBHL tanısı almış 58 olguda immünhistokimyasal yöntem ile PD-1, PD-L1 belirteçlerinin tümör hücreleri ve mikroçevresinde immünekspresyon düzeyleri, morfolojik, diğer immünhistokimyasal parametreler ile ilişkileri ve bu bulguların birbirleriyle korelasyonu araştırılmıştır. Çalışmada yaş ortalaması ve cinsiyet dağılımı (erkek:kadın oranı) transforme grupta 61,8 ve 0,7; de novo grupta 59,5 ve 0,8 olup, iki grup benzer dağılıma sahiptir. Evreleme kemik iliği biyopsilerinde tutulum oranları transforme grupta %35, de novo grupta ise %13,5 bulunmuştur. Hans algoritmasına göre transforme grupta olguların 29'u (%50,9) GCB, 28'i (%49,1) non-GCB/ABC; de novo grupta ise 24'ü (%41,4) GCB, 34'ü (%58,6) non-GCB/ABC alt tiplerinde saptanmıştır. PD-1 tümör infiltre lenfosit ve tümör pozitifliği sırasıyla transforme grupta olguların 56'sında (%98,2) ve 20'sinde (%35,1); de novo grupta 49'unda (%84,5) ve 14'ünde (%24,1) saptanmıştır. PD-L1 mikroçevre ve tümör pozitifliği sırasıyla transforme grupta olguların 46'sında (%80,7) ve 10'unda (%17,5); de novo grupta 57'sinde (%98,3) ve 11'inde (%19) saptanmıştır. Transforme grupta PD-1 pozitif tümör hücrelerine sahip olguların sekizinde (%40) kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma (KLL/SLL); PD-L1 pozitif tümör hücrelerine sahip olguların beşinde (%50) marjinal zon lenfoma öyküsü bulunmaktaydı. PD-1 tümörü infiltre eden lenfosit pozitif olgu sayısı de novo grupta daha yüksek olup, istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. PD-1 ve PD-L1 ekspresyonları birbirleriyle kıyaslandığında transforme ve de novo grupta PD-1 pozitif tümörü infiltre eden lenfosit düzeyi ile mikroçevrenin PD-L1 pozitiflik düzeyi arasında pozitif korelasyon saptanmıştır. PD-1, PD-L1'in tümör mikroçevresi ve tümör hücrelerindeki ekspresyon düzeyleri ile genel sağkalım arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. Çalışmamızda iki farklı patogenetik yolağa sahip olgu grubunda tümör hücrelerinde PD-1 ve PD-L1 ekspresyon düzeyleri arasında fark saptanmamıştır. Her iki olgu grubunda da PD-1'in tümörü infiltre eden lenfositlerdeki pozitifliği ile PD-L1'in tümör mikroçevresindeki pozitifliği arasında korelasyon anlamlı bulunmuştur. Bu da PD-1 ve PD-L1'in fizyolojik etkileşimlerinin yanında tümör mikroçevresinde de etkili olan moleküller olduğunu göstermektedir. Tedaviye solid tümörlerde ve Hodgkin lenfomalarda büyük katkı sağlayan PD-1 ve PD-L1'i hedefleyen ajanların diğer hematolenfoid malignitelerin tedavisinde de kullanımı için hasta seçim kriterlerinin belirlenmesinde PD-1 ve PD-L1 ekspresyonunun değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Çalışmamız sonucunda gerek de novo, gerekse transforme DBBHL olgularında PD-1 ve PD-L1'i hedefleyen tedavi seçeneğinin göz önünde bulundurulması amacıyla, ilk aşamada immünhistokimyasal yöntem ile değerlendirmenin uygun maliyetli bir tarama yöntemi olarak kullanılabileceği sonucuna ulaşılmıştır.
Tiroidin kapsüllü folliküler paternli tümörlerinde EZH1 ekspresyonunun ve kapsül özelliklerinin ayırıcı tanıya katkısının araştırılması
Tiroidin folliküler paternli tümörleri; folliküler adenom, folliküler karsinom, papiller karsinomun folliküler ve enkapsüle varyantları, hurthle hücreli adenom ve hurhtle hücreli karsinomdur. Bu antitelerin tanıları histopatolojik inceleme ile mümkündür, tedavi ve prognozları ise farklılık gösterir. Histopatolojik tanıda bazen teknik sebepler bazen de gözlemciler arası farklılıklar zorluk yaratabilir. Bu sebepten bu antitelerin ayırımlarını daha objektif bir temele oturtacak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. Enhancer of zeste homolog 1 geni (EZH-1), histon H3 trimetilasyonunda görev alan polycomb kompleksinin subuniti olarak görev yapar ve hücre proliferasyonunda etkili olur. EZH-1 mutasyonlarının malign tümörlere kıyasla benign tiroid tümörlerinde daha çok izlendiğine dair çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalar referans alınarak folliküler paternli tiroid tümörlerinde EZH1 ekspresyonu hem immünohistokimyasal hem de real time PCR yöntemi ile araştırılacak bu ekspresyonun klinik ve histopatolojik verilerle ilişkisi değerlendirilecek ve sonucuna göre günlük pratikte kullanım imkanlar ve ayırıcı tanıya katkısı araştırılacaktır. Çalışmanın bir diğer amacı da bu tümörlerin kapsüllerinin nitelik ve nicelik özelliklerinin yine ayırıcı tanıya katkısının araştırılmasıdır.
Ürotelyal karsinomlar ve çevre non tümöral mukozalarında CD133, CD44, COX-2'nin immunhistokimyasal analizi ve non tümöral mukozaların malignite potansiyelinin belirlenmesi
Mesane kanseri dünyada en sık görülen 10. kanser türü olup kansere bağlı ölümler arasında 13. sırada yer almaktadır. Yüksek nüks riski mevcudiyeti dolayısıyla ve yaşam boyu takip gerektimesi diğer tümörlere nazaran tedavi maliyetlerini artırmaktadır. Son zamanlarda kanser kök hücreleri ile yapılan çalışmalar kök hücrelerin prognoz, nüks ve tedaviye cevapta kuvvetli ilişkinin olduğunu göstermiştir. Organizmada kanser kök hücrelerine dönüşüm, doku rejenerasyonu esnasında, toksinlere, enfeksiyonlara, radyasyona veya mutasyonlara neden olan metabolik etkilere cevap olarak başlayabilir veya hızlanabilir. CD133, CD44 kanser kök hücreleri içerisinde tanımlanan önemli belirteçlerdir. COX-2 inflamasyonla PGE2 aracılı kök hücrelerini aktive edebilir. Çalışmamızda Meram Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında ürotelyal karsinom (ÜK) ve kronik sistit (KS) tanısı almış olgular yeniden değerlendirildi. Olgulara immünhistokimyasal olarak CD133, CD44, COX-2 boyaları uygulandı. Elde edilen veriler klinikopatolojik parametrelerle istatiksel olarak karşılaştırıldı. CD133 boyaması ile papiller ürotelyal karsinom (PÜK) olgularında tümör içermeyen komşu mukozada, tümör alanına göre istatiksel olarak anlamlı pozitif ekspresyon saptandı (p=0,020). 60 yaş ve üzeri olguların tümöral alanlarında CD133 negatif ekspresyon oranı 60 yaşın altındaki olgulara göre istatiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0,021). Yüksek dereceli tümörlerde CD133 boyanma şiddetinin güçlü olması istatiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0,028). CD44 ile PÜK ve KÜK olgularında tümör içermeyen komşu mukozalarda, tümöral alana göre istatiksel olarak anlamlı pozitif ekspresyon saptandı (p<0,001, p=0,037). Yüksek dereceli tümörlerde ve lenf nodu metastazı olan olgularda CD44 boyanma şiddetinin güçlü olması istatiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p=0,035, p=0,015). Kronik sistit tanılı olgularda ise ürotelyal karsinomların normal komşu mukozalarına göre COX-2 boyanma şiddeti ve nihai ekspresyonu istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek idi (p=0,003). PÜK tanılı olguların normal mukozalarında COX-2 ekspresyon oranı KÜK tanılı olguların tümör içermeyen mukozaları ve kronik sistit tanılı olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı olarak düşük saptandı (p<0,001). KÜK tanılı olguların tümöral alanında PÜK olgularının tümöral alanına göre COX-2 boyana şiddetinin güçlü olması istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0,028). Yüksek dereceli tümörlerde COX-2 boyanma şiddetinin güçlü olması istatiksel olarak anlamlı yüksek bulundu (p= 0,027). Bütün bu veriler eşliğinde CD133, CD44, COX-2 moleküllerinin kötü prognozla ilişkili olabileceğini düşünmekteyiz.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde immunhistokimyasal CMTM6 ve PD-L1 'in klinikopatolojik ve prognostik önemi
Akciğer kanseri dünya çapında en sık görülen 2. kanserdir ve kanser nedenli ölümlerin en sık nedenidir. İmmün kontrol noktalarının tespit edilmesi ve immünoterapinin geliştirilmesiyle birlikte akciğer kanseri tedavisinde umut verici gelişmeler meydana gelmiştir. Programlanmış ölüm 1 (PD-1) / Programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) yolu, tümör mikroçevresi içinde immün toleransın başlatılmasını ve sürdürülmesini kontrol eder. CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing 6 (CMTM6) bir tip 3 transmembran proteini olup PD-L1 protein düzenleyicisi olarak rol alır. Çalışmamızda Meram Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2015-2021 yılları arasında tanı almış 100 adet küçük hücreli dışı akciğer karsinomu (KHDAK) vakası değerlendirildi. Vakalara immünhistokimyasal CMTM6 ve PD-L1 boyaları uygulanarak veriler klinikopatolojik parametrelerle istatiksel olarak karşılaştırıldı. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların H- PD-L1 skoru ortancası 10,00 (1. çeyrek:0,00- 3. Çeyrek:70,00), H-CMTM-6 skoru ortancası ise 40,00 (1. çeyrek:10,00- 3. Çeyrek:100,00) olarak tespit edildi. Tümör çapı ≥5 cm olan hastaların H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları tümör çapı <5 cm olan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı yüksekti (p=0,014, p=0,013). Histolojik tipi adenokarsinom olan hastaların hem H-PD-L1 hem de H-CMTM6 skorları skuamöz hücreli karsinom ve diğer karsinom tiplerine göre istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (p=0,004, p=0,001). Tüm KHDAK vakaları için Grade 1 hastaların H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorlarının, Grade 2 ve Grade 3 hasta gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı düşük olduğu bulundu (p=0,011, p=0,043). Klinik evre 1 hastaların H-PD-L1 skoru diğer evre (evre 2-3-4) hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı düşük saptandı (p=0,020). H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları arasında pozitif yönde iyi derecede korelasyon saptandı (r=0,636, p<0,001).Visseral plevra invazyonu olan hastaların visseral plevra invazyonu olmayan hastalara göre 2,478 kat (%95 GA=1,086-5,658, p=0,031), uzak metastazı olan hastaların ise uzak metastazı olmayan hastalara göre 2,202 kat (%95 GA=1,026-4,727, p=0,043) daha fazla ölüm riski olduğu belirlendi. Literatürde PD-L1 ile ilgili çok sayıda çalışma mevcut olup PD-L1'in düzenlenmesiyle ilgili sınırlı bilgi mevcuttur. Çalışmamızda H-PD-L1 ve H-CMTM6 skorları arasında pozitif yönde iyi derecede korelasyon saptanmıştır. Akciğer kanserinde CMTM6'yı prognostik bir belirteç ya da terapötik bir ajan olarak kullanabilmek için daha kapsamlı çalışmalar yapılması önemlidir.
Fıgo grade 1 endometrioid tip endometrial karsinomlarda immünhistokimyasal pole, mismatch repair(MMR) ve p53 mutasyonlarının myometrial invazyon ile ilişkisi
Endometrial Karsinomlar (EK) en sık görülen jinekolojik tümörlerden biridir. The International Agency for Research on Cancer (IARC)' ın bir parçası olan The Global Cancer Observatory (GCO)' nin GLOBOCAN 2020 veri tabanına göre EK 417.000 yeni vaka ve 97.000 ölümle kadınlarda en sık teşhis edilen altıncı kanserdir ve kadın tümörlerinin %4,5' ini oluşturmaktadır. İnsidans oranlarının son yirmi yılda düştüğü diğer birçok kanser türünün aksine, endometriyum kanserinin küresel insidansı artmaya devam etmektedir. EK'nin ilk alt tip sınıflandırması, 1983' te Bokhman tarafından, klinik ve hormonal özelliklere dayalı olarak Tip I ve Tip II EK olarak yapılmıştır. 2013 yılında, EK' lerin Kanser Genom Atlası (TCGA) tarafından entegre bir moleküler karakterizasyonu, mutasyon yükü ve somatik kopya sayısı varyasyonlarına dayalı olarak dört gruba bölünebileceğini gösterilmiştir. Bu 4 alt grup; POLE Ultra mutasyonu, Mismatch repair eksikliği (MMRd), P53 mutasyonu (p53abn) ve Spesifik moleküler profili olmayan karsinomlar (p53 wild type-p53wt) olarak belirlenmiştir. Çalışmamızda Meram Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında grade 1 endometrioid tip EK tanısı almış olgular yeniden değerlendirildi. Olgulara immünhistokimyasal olarak POLE, P53, MMR(MLH-1,MSH-2,MSH-6,PMS-2) boyaları uygulandı. Elde edilen veriler klinikopatolojik parametrelerle istatiksel olarak karşılaştırıldı. Çalışmamızda olguların hiçbirinde immünhistokimyasal olarak POLE ekspresyonu görülmedi. P53 final skor sonuçları ile MMRp/MMRd grupları arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p=0,005). P53 final skoru negatif olan 21 olguda, MMR proteinlerinden herhangi birinde ekspresyon kaybı izlenmedi. Çalışmamızdaki 50 olgunun %40' ı (n=20) MMRd grubunda, %60' ı MMRp (N=30) grubunda saptanmıştır. 2 MMRd grubunda olan 20 adet olgunun %75' inde (n=15) MLH-1 ve PMS-2 ile ekspresyon kaybı, %15'inde (n=3) MSH-2 ve MSH-6 ile ekspresyon kaybı, %5' inde (n=1) ise sadece PMS-2 ve sadece MSH-6 ile ekspresyon kaybı izlenmiştir. Klinik ve histopatolojik parametlerden yaş ile myometrial invazyon arasında pozitif yönde düşük korelasyon izlendi (r=0,373, p=0,008). Lenf nodu metastazı ile adneksiyel tutulum arasında orta derecede korelasyon izlendi (r=0,484, p=0,00). Evre ile myometrial invazyon arasında pozitif yönde kuvvetli korelasyon izlendi (r=0,818, p=0,00). Evre ve alt uterin segment tutulumu ile pozitif yönde orta derecede, serviks tutulumu ile arasında pozitif yönde iyi derecede korelasyon izlendi (r değerleri sırasıyla; r=0,520 r=0,664; p değerleri sırasıyla p=0,00 p=0,00). EK'lerin immunhistokimyasal POLE, p53 ve MMR ekspresyonuna göre alt tiplendirme yapılmasının cerrahinin adjuvan tedavilerin ve hedefe yönelik tedavilerin planlanması açısından önemli olduğunu düşünmektekteyiz.
Renal allograft biyopsilerde aktivite ve kronisite skorlarının klinik parametreler ile ilişkisi
Amaç: Böbrek allograft biyopsilerinin değerlendirilmesinde iki senede bir güncel literatür verilerine göre yenilenen Banff sınıflandırılması kullanılmaktadır. Banff sınıflaması graft böbrek biyopsisinde belli histolojik lezyonları yaygınlık ve şiddetine göre değerlendirmektedir. Güncel Banff 2019 konferansında sınıflandırmanın karmaşık ve yanlış yorumlamaya açık olduğu ile ilgili tartışmalar olmuştur. Graft sağ kalımını öngörmede Banff sınıflandırmasında yıllardır süregelen hücresel ve humoral rejeksiyon için ayrı ayrı oluşturulan aktif/akut, kronik aktif ve kronik kategorilerinin yerine ISN/RPS Lupus nefriti klasifikasyonundakine benzer şekilde rejeksiyon tipi + aktivite ve kronisite skorlarının bildirilmesi önerisi gelmiştir. Bu çalışmada canlı ya da kadavradan böbrek nakilli erişkin hastalarda allograft endikasyon biyopsisi sırasında kaydedilen histopatolojik ve klinik özellikler incelenecek, hastalık aktivitesi ve kronisitesini yansıtan histolojik lezyonların varlığı ve yaygınlığı ile elde edilecek aktivite ve kronisite skorlarının graft kaybını öngörmede etkili olup olmadığı araştırılacaktır. Gereç ve Yöntem: 2005-2021 yılları arasında AÜTF Tıbbi Patoloji Anabilim dalında incelenmiş yetişkin alıcılara ait 341 adet renal allograft endikasyon biyopsisi çalışmaya dahil edilmiştir. Biyopsilere ait renal allograft biyopsilerin rutin histopatolojik değerlendirmesinde kullanılan Hematoksilen&Eozin, PAS (Periodic acid schiff), PASM (Periodic acid methenamine silver), trikrom boyalı histolojik preparatlar ile C4d, CMV, SV40 özel immünhistokimya boyalı preparatlar arşivden çıkartılarak ışık mikroskobik olarak güncel Banff sınıflamasına göre tekrar değerlendirilmiştir. Banff elementer lezyonları yaygınlık ve şiddetine göre skorlanmıştır. M.Haas ve ark.larının önerdiği yöntem ile aktivite ve kronisite skorları belirlenmiştir. Alternatif olarak S. Sethi ve ark.larının native biyopsilerde kullanılmasını önerdikleri kronisite skoru da hesaplanmıştır. Hastalara ait demografik veriler, prognozla ilişkili klinik değişkenler hastane bilgi sisteminden ve hasta takip formlarından elde edilmiştir. Aktivite ve kronisite skorlarının graft prognozu ile korelasyonu, duyarlılık ve seçicilik değerleri hesaplanmıştır. Verilerin analizi "SPSS for Windows 11,5" paket programında yapılmış, p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Çalışmamızda rejeksiyon tipinin graft kaybı ve graft sağkalım süresi ile ilişkisi saptanmamıştır. Graft kaybı olan ve olmayan gruplar arasında Kronisite skoru-Haas, total biyopsi skoru, kronisite skoru-Sethi anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Aktivite skoru ise sınırda anlamlı düzeyde fark göstermiştir. Graft kaybı olan grupta, olmayan gruba göre biyopsi anındaki kreatinin (Cr) düzeyleri daha yüksek, eGFR düzeyleri daha düşük ve nakil-biyopsi arası süre daha uzun bulunmuştur. Graft sağkalım süresi kronisite skorları ve total biyopsi skoru ile ters yönlü ilişki göstermiştir. Biyopsi sonrası 1. yıl Cr değeri kronisite skorları ve total biyopsi skoru arttıkça istatistiksel anlamlı olarak artış göstermektedir. Aktivite skoru graft sağkalım süresi ve biyopsi sonrası 1.yıl Cr değeri ile ilişkisiz bulunmuştur. Sonuç: Çalışmamızda rejeksiyon tipi ile graft prognozu açısından ilişki saptanmamıştır. M. Haas ve S. Sethi'nin önerdiği kronisite skoru ve total biyopsi skoru hesaplamasının graft sağkalım süresi ile ilişkisinin bulunması sebebi ile biyopsi raporunda tanı kategorisi yanında aktivite ve kronisite skorunun bildirilmesinin faydalı olacağı düşünülmüştür. Bu şekilde Banff sınıflandırmasının tanısal sınıflandırma sistemi olması ile birlikte bu sınıflandırmanın prognostik performansı da artabilir. Hastaların tekrar eden biyopsilerinde lezyon skorlarındaki değişim ile progresyon ya da regresyon daha kolay takip edilebilir. Bu haliyle raporlamanın klinisyenler için hasta izlemi ve tedavi yönetiminde standardizasyonu kolaylaştıracağı öngörülmüştür.
Çölyak hastalığında duodenal mukozal patoloji spektrumunun değerlendirilmesinde intraepitelyal lenfositlerin değeri
Amaç: Çalışmamızda TCRδ monoklonal H-41 antikoru kullanılarak duodenal mukozada γδ+ İEL varlığının değerlendirilmesi; klinik ve serolojik tanı güçlüğü yaşanan ÇH olgularında γδ+ İEL'lerin tanısal öneminin belirlenmesi, hafif villus değişikleriyle karakterli çölyak olgularının non-çölyak İELozislerden ayrımının sağlanması ve H&E, CD3+ ve γδ+ İEL sayılarını diğer morfometrik histopatolojik veriler ile kombine ederek diskriminant analiz eşliğinde ÇH'nin histopatolojik tanısının kesinliği ve güvenirliğinin arttırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: AÜTF Erişkin ve Çocuk Gastroenteroloji Bilim Dallarında 2010-2021 yılları arasında tanı almış 117 aktif çölyak hastası (29 tip 1, 29 tip 2, 39 tip 3) ile glutensiz diyet ile takip ve tedavi edilen 20 tedavili çölyak olgusu çalışmanın 'çölyak' grubu olarak seçilmiştir. Serolojisi negatif, dispepsi, anemi veya diyare gibi çeşitli nedenlerle biyopsi alınan, biyopside normal villus/kript yapısı olmasına karşın İEL artışı gösteren 26 non-çölyak İELozis olgusu ile dispeptik nedenlerle duodenum biyopsisi alınıp normal olarak değerlendirilen 24 kontrol olgusu da 'çölyak-dışı' tanı gruplarını oluşturmuştur. Bu hastalara ait duodenum biyopsilerinin H&E ve CD3 boyalı kesitlerine patoloji arşivinden ulaşılmış, ÇH tanı biyopsilerinin tümü 'güncellenmiş Marsh klasifikasyonuna' göre tekrar tiplendirilmiştir. Olgulara ait parafin bloklardan alınan kesitlere γδ T hücre markerı olan anti-TCRδ antikoru uygulanmıştır. Kantitatif ve morfometrik incelemeler ışık mikroskobunda ve AÜ BAP A14023003 nolu BAP projesi ile kurulan dijital patoloji ünitesinde preparatların taranmasıyla bilgisayar ortamında değerlendirilmiş, İEL sayı ve dağılımları ile villus yüksekliği, kript derinliği ve villus/kript oranı ölçülerek kaydedilmiştir. Verilerin analizi "SPSS for Windows 11.5" paket programında yapılmış, p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: "Çölyak" grubunda TCRγδ+ İEL sayısı ve TCRγδ+ İEL'lerin toplam İEL sayısına oranı "non-çölyak" grubuna göre anlamlı yüksektir. TCRγδ+ İEL sayısı CD3 ve H&E-İEL sayısına göre "çölyak" ve "non-çölyak" gruplarını biribirinden ayırmada daha yüksek performans göstermiştir. "Çölyak" grubunu "non-çölyak" grubundan ayırmada en yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip kesim noktalarını belirlemek için yapılan ROC analizi sonucunda TCRγδ+ İEL sayısının "çölyak-dışı" grubu "çölyak" grubundan ayırmada bir kriter olarak kullanılabileceği gözlenmiştir. γδ+ İEL sayısı için eşik değerin %84,54 sensitivite ve %84 spesifisite ile 9,5 İEL/100 enterosit olduğu saptanmıştır. Sonuç: Çalışmamızda aktif çölyak hastalığında ve glutensiz diyet tedavisi altındaki çölyak tanılı olgularda TCRγδ+ İEL sayısının çölyak dışı olgulara göre anlamlı şekilde yüksek olduğu ve monoklonal H-41 antikorunun γδ+ İEL'leri spesifik olarak saptayabildiği izlenmiştir. Serolojik ve histopatolojik bulguların "borderline" olduğu durumlarda rutin histopatolojik ve immünohistokimyasal incelemeye ek olarak TCRδ antikoru ile γδ+İEL'lerin değerlendirilmesinin doğru tanıya ulaşmayı kolaylaştıracağını öngörmekteyiz. Sonuç olarak, çalışmamızda kullanılan yöntemin çölyak hastalığının tanısında kullanılacak bir 'histopatolojik algoritma' olarak rutin patoloji pratiğine katkı sağlayacağı kanısındayız.
Mikrobt solid paternli akciğer tümörlerinin birbirinden ayrımında kullanılabilir mi?
Amaç: Akciğer kanseri dünyada ve ülkemizde oldukça sık görülen ölümcül bir kanserdir. Mikroskopik inceleme, diğer tümörlerde olduğu gibi, tanı için altın standarttır. Farklı patternler gösteren akciğer tümörleri arasında bir grup tümör solid organizasyon gösterir. Solid paternli adenokarsinomlar, yassı hücreli karsinomlar ve tipik karsinoid tümörler bunlar arasında bulunmaktadır. Mikro bilgisayarlı tomografi (mikroBT), X-ışınları kullanan bir tomografik yöntemdir. Normal bilgisayarlı tomografiye benzer bir çalışma prensibi vardır; ancak mikroBT'nin voksel boyut hassasiyeti 1-50 mikrometre arasında değişmektedir. Bu da BT'lerde görüntülenebilenlerden çok daha hassas çözünürlüğe ulaşmaya fırsat verir. MikroBT ile histopatolojik görüntülere benzer görüntüler elde edilmesi mümkündür. Bu çalışmada mikroBT ile solid paternli farklı tip akciğer tümörünün birbirinden ayrılıp ayrılamayacağının analizi, tümöral ve non-tümöral akciğer parankiminin ayrılmasının araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada daha önce anabilim dalımızda tanı almış olan solid patern gösteren üç ayrı tip akciğer tümörüne ait birer hematoksilen-eozin kesit 3D HISTECH, Panoramic P250 Flash 3, Version Panoramic Scanner 3.0.2. ile taranarak tüm lam görüntüler ("whole slide image"/WSI) elde edilmiştir. Bu tümörlerin kesitlerine ait parafin bloklardan Bruker Skyscan 1275, (Kontich, Belgium) ile mikroBT görüntüleri elde edilmiştir. Bu görüntüler WSI'ler ile karşılaştırılarak incelenmiştir ve WSI'ler üzerinde seçilen "region of interest" (ROI) alanları ile elde edilen mikroBT görüntüleri üzerine aktarılmıştır. Elde edilen "volume of interest" (VOI) sahaları üzerinde yapılan hesaplamalar ile ortaya çıkan yapısal parametreler (yüzde nesne hacmi, yapısal kalınlık, kesişim yüzeyi, doğrusal yapı yoğunluğu, bağlantılılık, bağlantılılık yoğunluğu, açık gözeneklilik, kapalı gözeneklilik, yapı model indeksi) kullanılarak tümör alanlarının non-tümöral alanlardan ve tümörlerin birbirinden ayırt edilip edilemeyeceği araştırılmıştır. Verilerin analizinde IBM SPSS Statistics for Windows 23 programı kullanılmıştır. Kruskal Wallis testi, Mann-Whitney U testi, kümeleme analizi, Cohen's Kappa katsayısı, receiver operating characteristic (ROC) eğrisi, duyarlılık, seçicilik, 2 "univariate" lojistik regresyon analizi, Spearman's rho korelasyon katsayısı analizleri yapılmıştır. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Bulgular: Bu yöntemle, parafin blok düzeyinde, tümöral ve non-tümöral sahaların ayırıcı tanısının, mikroBT'den elde edilen sayısal parametreler aracılığıyla güvenle ayrılabileceği bulunmuştur (tüm p değerleri=0.00). Ayrıca solid akciğer adenokarsinomlarının, tipik karsinoid tümörlerden, yüzde nesne hacmi (YNH) parametresi açısından ayrıldığı bulunmuştur (p=0.011). Ayrıca bu çalışmada mikroBT ile hesaplanan yapısal parametreler ile bunların histolojik karşılıkları arasındaki ilişkiler ortaya konmuştur. Sonuç: MikroBT insan tümörlerinin tanısında kullanılma potansiyeli taşıyan bir yöntemdir. Bu yöntem rutin histopatolojik incelemeye yardımcı bir yöntem olarak kullanılabileceği gibi, üç boyutlu bir incelemeyi kısa sürede ve doku bütünlüğünü bozmadan yapabilme yeteneği ile gelecekte bazı alanlarda histopatolojik incelemenin yerine geçebileceği düşünülebilir. Tümörlü alanların tümörsüz alanlardan mikroBT parametreleri aracılığı ile ayrılabildiğini gösteren çalışmalar bulunmakla birlikte, mevcut çalışma literatürde solid paternli akciğer tümörlerinin birbirinden ayrılmasını araştıran ülkemizdeki ve dünyadaki ilk çalışma niteliğindedir. Bu çalışma ile henüz çok az veri bulunan bir alanda bu yeni yöntemin kullanımı ve olası yararına ait bilgi elde edilmiştir. Akciğer kanserinin sıklığı düşünüldüğünde bu yöntem Türkiye'de ve dünyada milyonlarca hasta için kullanılabilecek bir bilgiyi üretme potansiyelini taşımaktadır. Anahtar Kelimeler: akciğer karsinomu, histopatoloji, mikro bilgisayarlı tomografi, parafin blok, yapısal parametreler
Mikrosatellit stabil ve instabil endometrium kanserleri arasında tedavi hedefi olabilecek immünhistokimyasal belirteçlerin morfolojik ve klinik parametreler eşliğinde karşılaştırılması
Amaç: Çalışmamızda, CD3, CD4, CD8, CD45, PD-L1 antikorları kullanılarak, mikrosatellit instabil ve stabil endometrioid tip endometrium kanserlerinin, tümör immün mikroçevresi açısından farklılıklarını değerlendirmek; tümör immün mikroçevresinin, histopatolojik veriler ile birlikte hastaların prognozu üzerindeki etkisini araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: AÜTF Tıbbi Patoloji Anabilim dalında Ocak 2020 – Aralık 2022 yılları arasında endometrioid tip endometrium kanseri tanısı almış ve MMR sistem defekti açısından immünhistokimyasal olarak araştırılmış, çalışmaya dahil edilme kriterlerini sağlayan, 108 hasta seçildi. Bunlardan 51'inde immünhistokimya ile MMR sistem defekti gösterilmişti (MMRd). 57'sinde İHK ile MMR protein kaybı mevcut değildi (MMRp). 51 MMRd vakası içerisinden, PCR-MSI testi veya NGS ile mikrosatellit instabilitesi gösterilen vakalar "MSI/MMRd" grup (n=35) olarak belirlendi. Moleküler analizler ile mikrosatellit instabilitesi gösterilememiş 16 vaka ve 57 MMRp vaka birlikte "MSS/MMRp" grubu (n=73) oluşturdu. Hastalara ait HE ve MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, ER, PR, p53 boyalı preparatlara patoloji arşivinden ulaşıldı. Tüm vakalarda, FIGO evre, FIGO histolojik derece, prognostik risk grubu, lenfovasküler invazyon varlığı ve yaygınlığı, lenf nodu metastazı, myometrial invazyon derinliği, MELF tipi invazyon varlığı ve yaygınlığı, farklı diferansiyasyon paternleri (skuamöz, müsinöz) ve paternlerin yaygınlığı, histolojik varyantlar, nekroz varlığı ve yaygınlığı, komedonekroz, psammomatöz kalsifikasyon varlığı, tümör lokalizasyonu, ER ve PR ile tümör hücrelerinin boyanma yüzdeleri, MSH6, PMS2, MLH1, MSH2 ve p53 ekspresyon durumları yeniden değerlendirildi. Vakaların tümörlü arşiv bloklarından, her vaka için en az 2 en çok 5 adet, 1 milimetre çapa sahip kor seçilerek, 6 adet doku mikrodizin bloğu oluşturuldu. Doku mikrodizin bloklarından hazırlanan CD3, CD4, CD8, CD45 boyalı kesitler dijital patoloji ünitesinde tarandıktan sonra bilgisayar ortamında değerlendirildi, tümör içinde ve tümör stromasında, milimetrekaredeki CD3, CD4, CD8 ve CD45 pozitif boyanan lenfosit sayıları (dansite) hesaplandı. Doku mikrodizin bloklarından hazırlanan PD-L1 kesitleri dijital ortamda değerlendirildi, pozitif boyanan neoplastik hücreler ve boyanmayan neoplastik hücreler sayılarak kombine pozitif skor ve milimetrekaredeki pozitif tümör hücre sayısı hesaplandı. Ayrıca, PD-L1 ile pozitif boyanan stromal mononükleer inflamatuar hücrelerin, tümör stromasının yüzdece ne kadarını kapladığı belirlendi. Tümördeki ve stromal lenfositlerdeki PDL1 boyanması 2 şekilde gruplandırıldı. Öncelikle, "negatif", "<%1", "%1-25", ">%25" 2 şeklinde dörtlü, ardından "negatif" ve "pozitif: (<%1) + (%1-25) + (>%25)" şeklinde ikili grup oluşturuldu. Verilerin analizi, SPSS 23.0 (IBM, Armank, NY, ABD) programı ile yapıldı, p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular: MSI/MMRd grup, MSS/MMRp gruba göre daha ileri evre, yüksek histolojik derece, büyük tümör boyutu göstermiş; daha sık ve daha yaygın MELF tipi invazyon, LVİ ve nekroz içermişti. MSI/MMRd grupta lenf nodu metastazı, komedonekroz ve psammom daha sıktı. İntratümöral CD3 ve CD8 pozitif lenfosit yoğunluğu, total CD8 pozitif lenfosit yoğunluğu, stromal lenfositlerdeki ve tümöral hücrelerdeki PD-L1 yoğunluğu MSI/MMRd grupta anlamlı olarak daha fazlaydı. Yaygın MELF tipi invazyon izlenen vakalarda, stromal lenfositlerdeki PD-L1 miktarında artış izlendi. Yapılan sağkalım analizlerinde, mikrosatellit instabilitesi/MMR sistem defektinin sağkalım, nüks, metastaz üzerinde etkisi izlenmemekle birlikte; ileri yaş, lenfovasküler invazyon, lenf nodu metastazı, yüksek derece ve ileri evre, psammom, yaygın nekroz, derin myometrial invazyon yüksek prognostik risk grubu azalmış sağkalım ile ilişkili bulundu. Bunlardan, yaygın LVİ, yaygın nekroz ve derin myometrial invazyon nüks/metastaz gelişimi ile de ilişkiliydi. LVİ, nekroz yaygınlığı, FIGO derecesi ve myometrial invazyon parametreleri kullanılarak yapılan çok değişkenli Cox analizinde, sağkalım üzerinde, FIGO derecesi ve nekroz yaygınlığı bağımsız prognostik etki göstermekteydi. Ayrıca PD-L1 ile tümör hücrelerinde boyanma izlenmeyen "negatif" grupta sağkalım anlamlı olarak azalmıştı. Tümör içi CD8 pozitif lenfosit yoğunluğunda azalma MSI/MMRd grupta azalmış sağkalım ile ilişkili iken, MSS/MMRp grupta stromal CD4 pozitif lenfositlerde artış, azalmış sağkalım ile ilişkiliydi. Sonuç: MSI/MMRd grupta kötü prognostik morfolojik bulgular daha sık izlenmektedir; buna rağmen, MSI/MMRd tümörlerin, sağkalım ve nüks/metastaz gelişimi açısından MSS/MMRp gruptan farklılık göstermemesinin nedeni, kuvvetle muhtemel immün mikroçevrelerinin birbirinden farklı olmasıdır. MSI/MMRd grupta, intratümöral CD8 yoğunluğundaki artışın uzamış sağkalım ile ilişkili bulunması da bu düşünceyi kanıtlamaktadır. Tümör hücrelerinde ve stromal lenfositlerde PD-L1 ifadesinin prognostik önemine dair literatürde çelişkili sonuçlar mevcuttur. Bizim çalışmamızda, tümör hücrelerinde artan PD-L1 ifadesinin uzamış sağkalım ile ilişkili bulunması, PD-L1 ve CD8 pozitif hücre miktarlarının korelasyon göstermesi ile ilişkili olabilir. Anahtar Kelimeler: Endometrial karsinoma, mikrosatellit instabilitesi, tümör mikroçevresi, prognoz, immün kontrol noktası.
Pankreas nöroendokrin tümörlerinde proliferasyon indeksinin değerlendirilmesinde dijital patolojinin önemi
Amaç: Çalışmamızda, pankreasın nöroendokrin tümörlerinde diferansiyasyonun belirlenmesi ve gradeleme yapılabilmesi için gerekli olan Ki67 proliferasyon aktivite indeksinin üç ayrı sayım yöntemi kullanılarak hesaplanması ve rutin uygulamada hangi yöntemin daha uygun olacağının belirlenmesi hedeflenmiştir. Ayrıca pankreatik nöroendokrin tümörlerin anatomik lokalizasyon, histomorfolojik özellikler ile ilişkisinin gösterilmesi ve bunların prognoz üzerindeki etkilerini araştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Ocak 2000 – Ağustos 2023 tarihleri arasında pankreatik nöroendokrin neoplazi ön tanısı ile ameliyat edilen ve bölümümüzde yapılan histopatolojik inceleme ve immünhistokimyasal değerlendirme sonucunda nöroendokrin tümör veya karsinom tanısı alan hastalar Avicenna programı üzerinden taranmıştır. Buna göre pankreas kaynaklı endokrin tümör olguları değerlendirmeye alınmıştır. Dahil edilme kriterlerine sahip olan olgulara ait bölümümüz arşivinde bulunan hematoksilen-eozin kesitleri, nöroendokrin belirteç (Sinaptofizin ve Kromogranin A) ve Ki67 boyalı immünhistokimyasal kesitler yeniden değerlendirmeye alınmıştır. Daha önce hematoksilen ve eozin ile boyanmış preparatları değerlendirirken, tanıyı doğrulamak için gerekli mitoz sayısı da dahil olmak üzere pankreas nöroendokrin neoplazisinin histomorfolojik özellikleri tanımlanmıştır. İmmünohistokimyasal olarak boyanmış kesitler, önce ışık mikroskobunda incelenecek, Ki67 proliferasyon indeksi ışık miroskobunda boyanmanın yoğun olduğu "hot spot" alanlarda x40 büyütme ile 2000 tümör hücresinde pozitif nükleer boyanan tümör hücreleri sayılarak hesaplanmıştır. İkinci olarak sayım x40 objektifli 3DHistech Pannoramic Scanner (P250 Flash III) kullanılarak yapılmıştır. Ki67 immünhistokimya boyalı kesitler 3DHistech Pannoramic Scanner (P250 Flash III)'da taranmıştır. Taranan slayt görüntüleri üzerinde patolog tarafından manuel olarak en yüksek Ki67 immünoreaktivite yoğunluğuna sahip alanlar ("hot spot"), 400x büyütmede seçilmiştir. Bu alanların yarı otomatik dijital analiz softwere (Case Viewer 2.5 rtm) kullanılarak yüksek çözünürlüklü görüntü formatında dışa aktarılması yapılmıştır. Tüm olgular için Ki67 immünoreaktivitesi, pozitif tümör hücrelerinin sayısının minimum 2000 toplam tümör hücresine bölünmesiyle verilen nükleer boyanan tümör hücrelerinin yüzdesi olarak ifade edilmiştir. Daha sonra patolog tarafından seçilen aynı sıcak nokta alanlarını otomatik program (Quant Center, Cell Quant rejim) değerlendirecek ve ardından yüzde olarak ifade edilen, pozitif olarak boyanmış hücrelerin sayısı ve toplam hücre sayısının sonucundan oluşacak olan sonucu verilmiştir. Toplam 87 Pankreatik nöroendokrin neoplazi olgusunun değerlendirilmesi yapılmıştır. Hastaların yaş, cinsiyet, ameliyat türü, tanı, evre, tümör lokalizasyonu, tümör boyutu, cerrahi rezeksiyon alanında tümör varlığı, nekroz varlığı, lenfovasküler ve/veya perinöral invazyon varlığı, lenf nodu metastazı ve uzak metastaz varlığı değerlendirilecek, hastalara ait gibi klinik bilgiler "Hastane Bilgi Sistemi" sisteminden elde edilmiştir. Tanıları doğrulamak veya değiştirmek için seçilen hematoksilen-eozin boyalı kesitler en son 2017 Dünya Sağlık Örgütü Endokrin sınıflandırmasına göre yeniden belirlenmiştir. Bulgular: Çalışmaya yaş ortalaması 51,6 olan 52 kadın (%59,8) ve 35 (%40,2) erkek hasta dahil edildi. Tüm vakaların tanı anındaki ortalama yaşı 51,60 olarak bulundu. Yaş aralığı 24-83 yaş arasında değişmekteydi. Işık mikroskopla manuel Ki67 sayma yöntemi ile 25 G1 PNET olgusu, 43 G2 PNET olgusu ve 19 G3 PNET ve PNEK olgusu tanımlandı. Dijital görüntü üzerinde manuel değerlendirmede, 32 olgu G1 PNET, 36 olgu G2 PNET ve 19 olgu G3 PNET ve PNEK olarak değerlendirildi. Dijital görüntüde otomatik değerlendirmede, 23 olgu G1 PNET, 32 olgu G2 PNET ve 19 olgu G3 PNET ve PNEK olarak değerlendirildi Çalışmamızda her olgu için ışık mikroskopla manuel değerlendirme, dijital görüntü üzerinde manuel değerlendirme ve dijital görüntüde otomatik değerlendirme olmak üzere üç farklı yöntemle elde edilen Ki67 proliferasyon indeksi sonuçları arasındaki uyum değerlendirildi. İstatistiksel olarak sınıf içi korelasyon katsayısı (Intraclass Correlation Coefficient-ICC) 0,964 ile 0,983 (ortalama 0,975) arasında saptandı. Ki67 proliferasyon indeksini hesaplamaya yönelik üç yöntemin arasında yüksek düzeyde bir korelasyon olduğu görüldü. Çalışmamızda kullanılan Ki67 proliferatif indeksi hesaplama yöntemlerinin sonuçlarının birbiri ile istatistiksel olarak anlamlı ve uyumlu olduğu tespit edildi (p<0,0001). Ki67 sonuçları ile tümör derecesinin belirlenmesinde dijital görüntüde otomatik değerlendirme ve dijital görüntü üzerinde manuel değerlendirme yöntemleri kullanıldığında, tümör derecesinin daha düşük tespit edildiği; ışık mikroskopla manuel hesaplama yöntemi kullanıldığında ise tümör derecesinin daha yüksek belirlendiği görüldü. Mitoz sayısına ilişkin elde edilen sonuçlar ile ışık mikroskobunda değerlendirilen Ki67 proliferatif indeks sonuçları karşılaştırıldığında mitoz sayısı ile Ki67 arasında yüksek bir korelasyon bulunduğu saptandı (p<0,0001). Karşılaştırmalı analizlerde, olgularda cinsiyet (p<0,05), tümör sınırları (p<0,001), TNM evresi (p<0,001), histolojik patern (p<0,001), nekroz varlığı (p<0,05), mitoz sayısı (p<0,001), ek invazyon varlığı (p<0,001), PNİ (p<0,05), LVİ (p<0,001), metastatik LN (p<0,05) ve uzak metastaz (p<0,001) varlığı açısından istatistiksel farklılıklar olduğunu saptandı (p<0,05). Yaşı, tümörün fonksiyonel olması veya sendromik tümör varlığı, tümör lokalizasyonu, pozitif cerrahi sınır ve tümör boyutunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü (p>0.05). Düşük ve orta dereceli PNEN olgularında ortalama yaşam süresinin tanıdan sonra 160 ay olduğu belirlendi. NET derece 3 olgularda ortalama yaşam süresinin tanıdan sonra 18 ay olduğu saptandı. Az diferansiye NEK tanısı olan hastaların ortalama yaşam süresinin tanıdan sonra 25 ay olduğu belirlendi. Sonuç: Çalışmamız grade 1 ve 2 PNET'lerde kadın baskınlığını; grade 3 PNET'lerde ve PNEK'de ise erkek baskınlığını ortaya çıkardı. Çalışmamızda yer alan 14 hastada (%16) PNEK tanısı bulunmakta ve bu hastalarda ortalama yaşın 54 olduğu saptandı. Çalışmamızda 79 (%95,41) tümör sporadikti. 4 (%4,59) kalıtsal sendrom vakası tespit edildi. Çalışmamızda 13 (%85) fonksiyonel tümör vakası belirlendi. Çalışmamızda Ki67 proliferatif indeksi ve mitoz sayısı sonuçlarına göre evreleme sonuçları karşılaştırıldığında yüksek bir korelasyon bulunduğu görüldü. Çalışmamızda Ki67 proliferatif indeksi değerlendirirken üç sayma yöntemini (ışık mikroskobu kullanılarak manuel sayma, dijital görüntü kullanılarak manuel sayma ve otomatik program) kullanıldı ve ICC ortalaması 0,975 olarak saptandı. Sonuçta Ki67 proliferasyon indeksini hesaplamaya yönelik üç yöntem arasında yüksek düzeyde bir korelasyon bulunduğu görüldü. PNEN'in differansiyasyon derecesini etkileyen parametreleri değerlendirirken 9 parametre tanımlandı: morfolojik diferansiyasyonun kaybı, tümör sınırlarının karakteri, komşu dokulara/organlara invazyon varlığı, nekroz varlığı, mitoz sayısı, lenfovasküler ve perinöral invazyon varlığı, lenf nodülerinde ve/veya uzak organlarda metastaz. Hastanın yaşı, fonksiyonel tümör veya sendromik tümör varlığı, tümör lokalizasyonu, pozitif cerrahi sınır ve tümör boyutu parametreleri PNEN farklılaşmasının tanımıyla bir ilişki göstermedi. Genel sağkalım değerlendirilirken, cerrahi rezeksiyondan sonraki ortalama sürenin, PNET grade 1 ve PNET grade 2'nin, PNET grade 3 ve PNEK grade 3'e kıyasla yüksek bir genel sağkalım gösterdiği ortaya çıktı. PNET grade 3 ve PNEK grade 3'nün genel sağkalım karşılaştırıldığında, benzer değerlere rağmen PNEK grade 3, PNET grade 3'ye göre daha yüksek genel sağkalım gösterdi. Çalışmamızın sonuçları, Ki67 proliferatif indeksinin belirlenmesinde dijital görüntü üzerinde otomatik sayıma dayanan programların, PNEN tanısı ve sınıflaması için rutin uygulamada kullanılabileceğini gösterilmiştir. Bununla birlikte; her üç yöntem kullanılarak yapılan değerlendirmede, pozitif boyanan hücrelerin tümör hücresi olduğundan emin olunarak sayım yapılmasının sonucu değiştirebileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Anahtar Kelimeler: Pankreas, Nöroendokrin Neoplazi, Ki67, Dijital analiz
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde immünhistokimyasal ve moleküler yöntem ile ntrk füzyonu
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları akciğer kanserlerinin en sık rastlanan tipidir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının büyük bir kısmını skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom oluşturmaktadır. Daha seyrek olarak diğer tipler görülmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında prognoz ve tedavideki en önemli parametre hastalığın evresidir. Erken evre tümörlerde cerrahi rezeksiyon önerilirken, ileri evre tümörlerde ise kemoradyoterapi tedavisine ek olarak özellikle son yıllarda immünoterapi ve sürücü onkogenin hedeflendiği tedaviler öne çıkmaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında terapötik ajanlara uygun hedeflenebilir spesifik genetik değişikliklerin keşfedilmesi, rutin uygulamada bu genetik değişiklikleri saptayan moleküler tanı testlerinin önemini artırmıştır. EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF V600E, MET Ekson 14 ve NTRK genetik değişikliklerini hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleri küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının bazı alt tipleri için onay almıştır. NTRK genleri sırasıyla TrkA, TrkB ve TrkC proteinlerini kodlayan NTRK1, NTRK2 ve NTRK3'den oluşan bir gen ailesidir. Trk proteinleri fizyolojik olarak nöronal gelişim ve bazı bilişsel fonksiyonların düzenlenmesinde görev alır. Ayrıca bazı tümörlerde temel genetik değişiklik olarak NTRK gen füzyonları tespit edilmiştir. Memenin sekretuar karsinomu, tükürük bezinin meme analoğu sekretuar karsinomu, infantil fibrosarkom ve konjenital mezoblastik nefroma gibi nadir görülen tümörlerde NTRK füzyonuna sık rastlanır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları, kolorektal karsinomlar, papiller tiroid karsinomları gibi daha sık karşılaşılan tümörlerde de nadiren NTRK füzyonları bildirilmiştir. Yakın zamanda onay alan entrectinib ve larotectinib gibi tirozin kinaz inhibitörlerinin NTRK füzyon pozitif tümörlerde belirgin yanıt sağlaması NTRK füzyonunun saptanmasının önemini arttırmıştır. NTRK füzyon tespiti için immünhistokimyasal yöntemler yanı sıra moleküler olarak floresan in situ hibridizasyon, reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve yeni nesil sekanslama testleri kullanılmaktadır. Bu çalışmaya kurumumuzda tanı almış 295 küçük hücreli dışı akciğer karsinom olgusu alındı. Olguların 148 (%50,2)'inin biyopsi, 147 (%49,8)'sinin ise rezeksiyon materyali mevcuttu. Tüm olguların 188 (%63,7)'i skuamöz hücreli karsinom, 85 (%28,8)'i adenokarsinom, 9 (%3,1)'u küçük hücreli dışı karsinom, 10 (%3,4)'u sarkomatoid karsinom, 3 (%1,0)'ü ise büyük hücreli karsinom tanılıydı. Olguların tümü Pan-TRK immünhistokimyasal ekspresyonu, klinikopatolojik parametreler ve prognoz açısından incelendi. İmmünhistokimyasal Pan-TRK pozitifliği reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile doğrulandı. Reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile NTRK füzyonu saptanan olgularda NTRK füzyonu floresan in situ hibridizasyon yöntemi ile tekrar doğrulandı. Klinikopatolojik verilerden tümör çapı, tümör evresi, lenf nodu metastazı evresi ve uzak metastaz evresi ile olguların total sağkalım süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,05). Tümör çapı arttıkça, tümör evresi artmakta, lenf nodu metastazı evresi ve uzak metastaz evresi ilerledikçe total sağkalım süresi azalmaktaydı. İmmünhistokimyasal olarak Pan-TRK (EPR17341 klonu) ekspresyonu 24 (%8,1) olguda izlendi. Dört (%1,4) olguda sitoplazmik, 10 (%3,4) olguda fokal sitoplazmik, 10 (%3,4) olguda fokal nükleer ekspresyon saptandı. Skuamöz hücreli karsinom tanılı 18 (%9,6), adenokarsinom tanılı 3 (%3,5), küçük hücreli dışı akciğer karsinomu, NOS tanılı 2 (%22,2), sarkomatoid karsinom tanılı 1 (%10,0) olguda Pan-TRK ekspresyonu saptanırken, büyük hücreli karsinom olgularının 3 (%100)'ünde de Pan-TRK ile herhangi bir ekspresyon görülmedi. Pan-TRK ekspresyonu açısından cinsiyet, yaş, tümör odak sayısı, tümör çapı, tümör tipleri, tümör alt tipleri, anjiolenfatik invazyon durumu, perinöral invazyon durumu, tümör stroması, tümör evresi, lenf nodu metastazı, uzak metastaz ve nüks durumuna göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). Pan-TRK pozitif ve negatif olgular arasında hastalıksız yaşam süresi ve total yaşam süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). İmmünhistokimyasal olarak pozitif saptanan 24 olguya reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu testi uygulandı. Yirmi dört olgudan 3 (%12,5)'ünde NTRK3 füzyonu tespit edildi. NTRK füzyon pozitif 2 (%67) olgu skuamöz hücreli karsinom, bir (%33) olgu ise adenokarsinomdu. İki olguda ise numune yetersiz olduğu için test uygulanamadı. Sonuç olarak biz bu çalışmada küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının %8,1'inde literatüre benzer şekilde immünhistokimyasal olarak Pan-TRK ekspresyonu saptadık. İmmünhistokimyasal olarak pozitif olgularımızın %12,5'unda ise revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ile NTRK3 füzyonu saptadık ve floresan in situ hibridizasyon ile bulgularımızı konfirme ettik. Bulgularımız deneyimli patologlar tarafından titiz bir inceleme yapılırsa, moleküler testlerin bulunmadığı ortamlarda immünhistokimyanın tarama testi olarak kullanılabileceğini ancak mutlaka moleküler doğrulama gerektirdiğini göstermektedir. Olgularımızın çoğunluğunu oluşturan kısıtlı tedavi seçeneklerine sahip skuamöz hücreli karsinomlarda NTRK3 füzyonu bulgumuz, bu genin sürücü fonksiyonun bu grupta daha etkili olabileceğini düşündürmüştür. Daha geniş seriler ile bulgumuzun desteklenebileceğini düşünmekteyiz.
Prostat kanserinde kanserinde prognozu öngörmede immünohistokimyasal ve moleküler belirteçlerin katkısı
Prostat kanseri dünyada erkeklerde akciğer kanserinden sonra en sık görülen malignitedir. Amerikan Kanser Komitesi (AJCC)'nin verilerine göre metastatik prostat kanserli kişilerde 5 yıllık sağkalım oranı %31'dir. Prostat kanserine bağlı ölümün birincil nedeni, mevcut tedavi rejimlerine dirençli olması ve metastatik hastalığın ortaya çıkmasıdır. Transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2), transmembran serin proteaz ailesinin bir üyesidir. ETS ilişkili gen (ERG), tümör patogenezinde önemli rol oynayan onkogendir. TMPRSS2-ERG füzyonu sonucunda ERG'nin artan anormal ekspresyonu prostatik epitel farklılaşması, invazyon ve metastazda etkilidir. ERG ekspresyonunun inhibisyonu, hücre büyümesini durdurması nedeniyle prostat kanseri tedavisinde potansiyel bir hedeftir. Protein tirozin fosfataz ve tensin homoloğu (PTEN) ise tümör süpresör bir gendir. PTEN ekspresyon kaybı sonrasında, mammalian target of the rapamycin (mTOR) yolağının aktive olması, mTOR'a yönelik hedef tedaviler açısından önem kazanmıştır. Marker Of Proliferation Ki-67 (Ki-67) proliferasyon indeksi prostat kanserinde rutinde kullanılmayan, birçok kanserde agresifliğin ve prognozun belirleyicilerden biridir. Apparent Coefficient Diffusion (ADC) tümör değeri birçok organ kanserinde agresiflik belirteci olarak değerlendirilmektedir. ADC tümör değeri ve ADC oran değeri ile prostat kanseri agresifliği arasındaki korelasyon, literatürde birçok çalışmada analiz edilmiştir. Çalışmadaki amacımız, transrektal iğne biyopsi (TRİB) materyali ile sonrasındaki radikal prostatektomi (RP) materyalindeki Gleason skor (GS)'unu, agresifliği ve prognozu öngörmemizi sağlayabilecek immünohistokimya (İHK)'sal ve moleküler parametreleri değerlendirerek aktif izleme alınacak hastaları seçimine ve uygun tedavinin planlanmasına katkı sağlamaktır. Çalışmaya 2011 ve 2022 yılları arasında Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı'nda prostat adenokarsinomu tanısı almış 150 hasta dahil edildi. Her hasta için TRİB ve RP örneklerinden 2'şer kor çalışmaya dahil edildi. Klinik veriler ve laboratuar bulguları hastane bilgi yönetim sisteminden elde edilmiştir. floresan insitu hibridizasyon (FISH) inceleme ile TMPRSS2-ERG füzyonu değerlendirildi. İHK'sal incelemede PTEN'de (Klon D4.3); ERG(Klon EPR3864) ve Ki-67 (Klon 30-9) antikorları kullanılmıştır. 150 hasta içeren çalışmamızda teknik işlemler sonrasında örneklerin bir kısmında doku kaybı olmuştur ve RP örneklerinde 105 hastanın 61'inde (%58,1); TRİB örneklerinde 49 hastanın 18'inde (%36,7) ERG füzyonu saptanmıştır. Füzyonlardan yalnızca 2 vakada delesyon yoluyla füzyon görülmüştür, diğer vakaların tümünde füzyon ayrılma yoluyla meydana gelmiştir. RP örneklerinde TMPRSS2-ERG gen füzyonu pozitif prostat kanserlerinin %9.5'i GS 6 ve %48.6'sı GS 7'dir. GS 7 olan hastaların primer ve sekonder paternleri ile füzyon varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmıştır (sırasıyla p<0,04, p<0,01). RP materyallerinde GS artan hasta grubunda ERG füzyon oranında istatistiksel olarak anlamlı artış mevcuttur (p=0,026). Füzyon durumu ile uzak metastaz, cerrahi sınır pozitifliği, perinöral invazyon (PNİ) ve biyokimyasal nüks arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (p>0,05). ERG değerlendirilmesinde eşik değer 150 kabul ediğinde TRİB örneklerinde ERG ekspresyonu %19.5 oranında, RP örneklerinde %10,6 oranında; değerlendirme nükleer ekspresyon varlığı/yokluğu şeklinde kabul edildiğinde TRİB örneklerinde ERG ekspresyonu %42.2 oranında, RP örneklerinde %40,4 oranında tespit edilmiştir. RP örneklerinde her iki algoritmada tespit edilen ERG ekspresyon varlığı ve FISH yöntemi ile tespit edilen füzyon varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon saptanmıştır (sırasıyla p=0,0001, p=0,023). RP örneklerinde ERG değerlendirme algoritmasının her ikisinde de, ekspresyon olmayan hastalarda PNİ görülme oranında artış ve yüksek dereceli prostatik intraepitelyal neoplazi (HGPIN) görülme oranında azalma statiksel olarak anlamlı bulunmuştur (sırasıyla p=0,014 ve p=0,032). TRİB materyallerinde ERG ekspresyon yokluğunda aynı hastanın TRİB materyalinde PTEN ekspresyon kaybı artışında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmuştur (p=0,013). TRİB materyallerinde ERG ekspresyonu olmayan hastaların yine TRİB materyallerinde ve RP materyalinde PTEN ekspresyon kaybı artışında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmuştur (p=0,042). TRİB ve RP örneklerinde GS ve GG'lerine göre gruplandırılma yapıldığında PTEN ekspresyon kaybı ile bu gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (p>0,05). Ki-67 proliferasyon indeksi eşik değeri %1 olarak alındığında TRİB örneklerinde GG 2 ve GG 3 olanlarda istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,01). Ki-67 proliferasyon indeksi ile PSA dansitesi ve tümör boyutu arasında istatistiksel olarak pozitif yönde anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,001). TRİB ve RP örneklerinde eşik değerler ≤1 ve ≥3 alındığında Ki-67 proliferasyon indeksi ile diğer klinikopatolojik parametreler arasında istatistiksel açıdan anlamlı ilişki saptanmamıştır (p>0,05). RP örneklerinde ise her iki değerlendirme algoritmasıyla Ki-67 proliferasyon indeksi ile GG arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (p>0,05). MRG'de birçok farklı kanser tipinde tümörün ADC değeri, tanıda ve tümörün agresifliğinin değerlendirilmesinde belirteç olarak kullanılmaktadır. Çalışmamızda GG 2 ve GG 3 (GS7) olan gruplarda GG 1 (GS 6) olan gruba kıyasla ADC tümör değeri ile istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur (p=0,01). ADC oran değeri ile GS ve GG arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05). TRİB ve RP örneklerinde PTEN kaybı olanlarda, PTEN korunmuş olanlara göre ADC tümör değeri daha düşük gözlemlenmiştir. Ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (p>0,05). FISH inceleme ile RP materyallerinde ERG füzyonu olan hastalarda, füzyon olmayan hastalara kıyasla ADC değerleri rölatif olarak düşük saptanmıştır. Ancak bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). Çalışmamız FISH ve İHK yöntemi kullanılarak değerlendirilen ERG ve ADC değerlerini karşılaştıran literatürdeki ilk çalışma olacaktır. Bu konuda rutine katkı sunacak verilerin elde edilmesi için daha geniş hasta serilerinde çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır.
Akciğerin ileri evre skuamöz hücreli karsinomunda dek gen değişikliklerinin prognoz ve immünoterapi tedavisi ile ilişkisi
Küçük hücreli dışı akciğer karsinomları akciğer kanserlerinin en sık rastlanan tipidir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının büyük bir kısmını skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom ve büyük hücreli karsinom oluşturmaktadır. Daha seyrek olarak diğer histolojik tipler görülmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında prognoz ve tedavideki en önemli parametre hastalığın evresidir. Erken evre tümörlerde klasik olarak cerrahi rezeksiyon önerilirken, ileri evre tümörlerde ise kemoradyoterapiye ek olarak özellikle son yıllarda, geçerliliği onaylı bir belirteç ile duyarlılığı saptanan tümörlerde immünoterapi ve genetik değişiklikler içeren tümörlerde sürücü onkogenin hedeflendiği tedaviler kullanılmaktadır. Küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında terapötik ajanlara uygun hedeflenebilir spesifik genetik değişikliklerin keşfedilmesi, rutin uygulamada bu genetik değişiklikleri saptayan moleküler testlerin önemini artırmıştır. EGFR, ALK, ROS1, RET, BRAF V600E, MET Ekson 14 ve NTRK genetik değişikliklerini hedefleyen tirozin kinaz inhibitörleri küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarının bazı alt tipleri için Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı almıştır. Son zamanlarda sinonazal bölgede yeni bir antite olarak DEK::AFF2 füzyonu içeren skuamöz hücreli karsinomlar tanımlanmaya başlamıştır. Baş ve boyun bölgesinin DEK::AFF2 nonkeratinize skuamöz hücreli karsinomları agresif klinik davranışa sahip olmasına rağmen immünoterapiye karşı duyarlılığı bazı HPV negatif karsinomlarda bildirilmiş bir tümördür [1, 2]. Ancak akciğerin skuamöz hücreli karsinomlarında bu gen ile ilgili araştırma sayısı çok kısıtlıdır. DEK geni, birçok kanserde bildirilen potansiyel bir biyobelirteç ve onkogendir. DEK onkogeni, transkripsiyonel düzenleme, sinyal iletimi, diferansiyasyon, apoptoz, RNA işleme ve DNA replikasyonu gibi çeşitli önemli nükleer süreçleri yönlendirmek için SAP domaini ile DNA'ya bağlanır. Son zamanlarda DEK proteininin artan ekspresyonunun meme kanseri, serviks kanseri, nöroendokrin prostat kanseri, hepatoselüler karsinom, hematolojik maligniteler, mide adenokarsinomu ve akciğer kanseri dahil olmak üzere çeşitli neoplazmlarla ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Bu durum DEK proteininin tümörün ilerlemesi ve tedavisi için potansiyel bir biyobelirteç ve belirleyici olabileceğini düşündürmektedir. Ancak DEK proteininin akciğer kanserindeki rolü tam olarak bilinmemektedir [3]. AFF2 geni, X kromozomunun (Xq28) uzun kolunda yer alan X'e bağlı bir gendir. Bu gen, AFF1/AF4, AFF2/FMR2, AFF3/LAF4 ve AFF4/AF5q31'i içeren AFF gen ailesine aittir. AFF2 geni esas olarak beyinde ifade edilir ve kodlanan protein sinaptik plastisitede rol alır. AFF2 proteini, transkripsiyon aktivatörü olarak işlev gören bir RNA bağlayıcı proteindir. AFF2 yeniden düzenlemeleri birçok malign neoplazi ile ilişkilendirilmiştir [4]. Öte yandan torasik malignitelerdeki terapötik fırsatlar, ileri evre akciğer kanserinin tedavisinde immün kontrol noktası inhibitörlerinin çoklu faz III çalışmaları ile önemli ölçüde değişmiştir. Artık en azından bir hasta alt grubunda immünoterapinin sitotoksik kemoterapiye üstünlüğü kanıtlanmıştır. Ayrıca birinci basamakta immünoterapi ve kemoterapinin birlikte kullanıldığı tedavilerin kanıtları da vardır. Programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1)/programlanmış hücre ölümü-ligandı 1 (PD-L1) yolu hedefli immünoterapi, akciğer kanserinin tedavisinde etkili bir seçenek haline gelmiştir. Temel olarak PD-1 ligandının reseptörlerine, PD-L1 veya PD-L2'ye bağlanması, T hücresi aktivasyonunda rol oynayan kinazları inhibe ederek tümöre karşı doğuştan gelen sitotoksik T hücresi tepkisini önleyebilir [5]. Akciğer kanserinde PD-L1 proteininin ekspresyonunun prognostik bir faktör olması veya PD-1 bloke edici antikorlara yanıtı öngörmesi beklenir [6]. Biz bu çalışmada akciğerin ileri evre skuamöz hücreli karsinomunda floresan in situ hibridizasyon tekniği (FISH) ile DEK rearranjmanının sıklığını saptamak, reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu testi (rt-PCR) ile DEK:AFF2 füzyonlu olguları belirlemek, bu gen değişikliğinin prognoza etkisini, PDL1 pozitifliği ve immünoterapi yanıtı ile ilişkisini araştırmayı planladık. Çalışmamıza Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı'nda 2017-2023 yılları arasında skuamöz hücreli karsinom tanısı alan; bronkoskopik biyopsi veya iğne biyopsi materyallerinden rastgele seçilmiş 128 hastayı aldık. Olguların tümünde DEK gen rearranjmanı, PD-L1 immünhistokimyasal ekspresyonu ile klinikopatolojik parametreler ve prognoz arasındaki ilişkiyi inceledik. DEK gen rearranjmanı tespit edilen 29 olguda rt-PCR yöntemi ile uygun primerler kullanarak DEK::AFF2 füzyonunu araştırdık. Olgularımızın tümüne (n=128) immünhistokimyasal yöntemle Ventana SP 263 klonu kullanarak PD-L1 uygulandık. Tümör hücrelerinde tümör proporsiyon skoru (TPS); PD-L1 membranöz boyanması %1'in altında olan %15.8 olgu, %1-50 arasında %62.4 olgu, %50'nin üstünde boyanma saptanan %21.8 olgu bulundu. PD-L1 boyanması ile cinsiyet, yaş, tümör çapı, tümör evresi, lenf nodu metastazı, uzak metastaz, nüks ve ölüm durumuna göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). PD-L1 skorlaması ile total yaşam süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). FISH yöntemi ile araştırmaya alınan 128 olgunun tümünde DEK rearranjmanı araştırıldı. Hastaların %21.8'inde DEK rearranjmanı tespit edildi. DEK rearranjmanı ile cinsiyet, yaş, tümör çapı, tümör evresi, lenf nodu metastazı, uzak metastaz, nüks ve sağkalım durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). DEK gen rearranjmanı pozitif ve negatif olgular arasında total yaşam süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). FISH yöntemiyle DEK rearranjmanı saptanan 29 olguya uygun primerler kullanarak rt-PCR testi uygulandı. Yirmi dokuz olgunun tümünde DEK::AFF2 füzyonu tespit edildi. AFF2 füzyonu ile cinsiyet, yaş, tümör çapı, tümör evresi, lenf nodu metastazı, uzak metastaz, nüks ve sağkalım durumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark izlenmedi (p>0,05). AFF2 füzyonu pozitif ve negatif olgular arasında total yaşam süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p>0,05). DEK rearranjmanı/ DEK::AFF2 füzyonu tespit edilen olgularda PD-L1 ekspresyonunun %1'in altında olma oranı anlamlı şekilde yüksekti (p:0.010; p<0.05). DEK proteini birçok organdaki skuamöz hücreli karsinomlarda aşırı eksprese edilir ve tümörün başlatılmasında ve sürdürülmesinde aktif rol oynar. Bu proteinin düzenlenmesi ve fonksiyonu ile ilgili hala birçok açık soru olmasına rağmen, yüksek DEK protein ekspresyonu, yeni bir prognostik faktör olarak faydalı olabilir ve yeni bir terapötik hedef olabilir [7]. Sonuç olarak DEK rearranjmanı/ DEK::AFF2 füzyonu araştırılan ilk akciğer skuamöz hücreli karsinom serisidir. Ayrıca PD-L1 ve DEK rearranjmanı/ DEK::AFF2 füzyonu ilişkisi akciğerin skuamöz hücreli karsinom olgularında hiç karşılaştırılmamış olduğu için bizim çalışmamız literatürde bir ilktir. Bulgularımızın immünoterapi verilecek hastaları seçimine, prognoza ve hastaların skuamöz hücreli karsinomlarının patogenezini açıklamaya yardımcı olabileceğini düşünmekteyiz.
Kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda programlanmış ölüm ligandı-1 (PD-L1) ve lenfosit aktivasyon geni-3 (LAG-3) ekspresyonlarının klinikopatolojik önemi
Skuamöz Hücreli Karsinomlar tanı konulan melanom dışı cilt kanserleri arasında ikinci sıklıkta yer almaktadır. Erken dönemde tanı konabilmekle birlikte melanom dışı deri kanserlerinden ölümde ilk sırada yer almaktadır. Çoğu vaka cerrahi eksizyon ile kolayca tedavi edilse de yüksek risk kriterlerine sahip ileri evre SHK vakaları nükseder, metastaz yapar ve ölüme neden olur ve bu vakaların tedavisi sınırlıdır. Ancak son yıllarda immünoterapi ve kontrol noktası inhibisyon tedavisi, SHK'nin tedavisinde umut vadetmektedir. Bu çalışmanın amacı SHK vakalarında immunohistokimyasal PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonlarını incelemek ve bunun tümörün lokalizasyonu, TNM evresi, tümör invazyon derinliği, perinöral invazyonu ve tümör infiltre lenfosit miktarı gibi SHK için bilinen prognostik faktörleri ile ilişkisini değerlendirmektir. Böylece özellikle günümüzde tedavisi kısıtlı olan ileri evre SHK'de tümör ve immün hücreler tarafından PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonunu bir prognostik gösterge ve tedavi için potansiyel hedefler olarak kullanabilmeyi amaçlamaktayız. Çalışmaya Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalında 2019-2020 yılları arasında deride skuamöz hücreli karsinom tanısı alan 74 olgu (25 olguda tümör kulak, 25 olguda yüz ve 24 olguda ekstremite yerleşimli) dâhil edildi. Olguların yaş ve cinsiyet dağılımı, yerleşim yeri, tümör boyutu, TNM evresi, invazyon derinliği, LVİ, PNİ durumu ve TİL miktarı incelendi. İmmunhistokimyasal olarak PD-L1 ve LAG-3 antikorları kullanıldı. Yapılan analizlerin sonucunda olgulara ait tümörlerin neredeyse tamamında (%91.5) PD-L1 ekspresyonu pozitifken LAG-3 ekspresyonu da olguların çoğunluğunda (%62,2) pozitif olarak bulundu. PD-L1 ekspresyonu ile tümör lokalizasyonu ve PNİ durumu arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi. Kötü prognozlu seyreden kulak yerleşimli vakalarda diğer lokalizasyonlara kıyasla PD-L1 ekspresyonu daha fazla pozitiflik göstermekte idi (p<0,001). PNİ bulunan tümörlerdeki PD-L1 ekspresyonu da bulunmayalara oranla fazla olarak saptandı (p=0,002). LAG-3 ekspresyonu ile erkek cinsiyet ve tümör lokalizasyonu arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Kulak yerleşimli vakalarda LAG-3 ekspresyonu diğer lokalizasyonlara kıyasla daha fazla pozitiflik göstermekte idi (p<0,001). Ayrıca PD-L1 ve LAG-3 ekspresyonları arasında anlamlı ilişki saptandı (p=0,002). LAG-3 ekspresyonu pozitif olan tüm olgularda PD-L1 ekspresyonu da pozitif olarak bulundu. Bulgular SHK'lerin tedavisinde klinik kullanıma yakın zamanda girmiş olan, PD-1/PD-L1'i hedef alan tedavileri desteklemektedir. Bununla birlikte vakalarımızın çoğunluğunda PD-L1 ve LAG-3'ün birlikte eksprese ediliyor olması özellikte tedaviye yanıtsız hasta grubunda umut vadetmektedir. Gelecekteki çalışmalarda daha fazla olgu sayısı içeren geniş serilerde immünhistokimyasal antikor klonları, kullanılan protokoller ve yorumlamalar standart hâle geldiği takdirde klinik kullanıma uygun hâle geleceği düşünülmektedir.
Papiller tiroid kanserinde next genereration sequencing(NGS) moleküler multiple varyant analizi, histopatolojik ve immunhistokimyasal bulguların değerlendirilmesi
PTK tiroid malignitelerinin %90'indan fazlasını oluşturan en yaygın malign tiroid tümörü tipidir. Tiroid karsinomunun insidansı son birkaç dekaddır hızla artarken PTK'yı en yaygın malign endokrin tümör haline getirmiştir. Tiroid kanserinin son yıllarda moleküler patogenezinin anlaşılması daha etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için büyük umut vaat etmektedir. Çoğu PTK yavaş yayılım gösterse de bazıları agresif bir klinik seyir ile ilişkilidir. Histopatolojik ve moleküler parametreler ile PTK'nın farklı alt tiplerini belirlemek için kapsamlı araştırmalar yapılmıştır. Risk sınıflandırmasına yardımcı olmak için BRAF ve RAS gibi çok sayıda moleküler belirteç önerilmiştir. PTK'yı yüksek riskli ve düşük riskli gruplara ayırma kavramı, prognozu tahmin etme ve PTK'lı hastaların cerrahi ve cerrahi sonrası yönetimini optimize etme potansiyeli nedeniyle son zamanlarda ilgi odağı haline gelmiştir. Bu çalışmada PTK tanısı alan olgularda yeni nesil dizileme (Next Generation Sequencing, NGS) sistemiyle bölümümüzde tespit edilen somatik mutasyonların profilinin belirlenmesi ve moleküler belirteçlerin histopatolojik ve immunhistokimyasal parametrelerle karşılaştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya 2019-2021 yılları arasında Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda incelenen PTK tanılı olguların tiroidektomi materyalleri içerisinden NGS sistemiyle analiz edilen olgular dahil edildi. Toplam 74 olgunun hepsine immunhistokimyasal olarak Yüksek molekül ağırlıklı keratin (HMWK), Sitokeratin-19(CK19) ve Galektin-3 boyaları uygulandı. Çalışmada tümörlerin prognozunda rol oynayan histopatolojik bulgular, immunhistokimyasal CK19, galektin-3, HMWK ekspresyonları ve NGS ile genlerde saptanan patojenik mutasyonlar değerlendirilmiştir. İstatiktiksel analizler sonucunda BRAF mutasyonu ile immunhistokimyasal galektin-3 ve CK19 ekspresyon değerleri arasında anlamlı ilişki izlenmiştir. İmmunhistokimyasal galektin-3 ekspresyonu ile lenf nodu metastazı ve lenfovasküler invazyon arasında anlamlı ilişki izlenmiştir. İmmunhistokimyasal CK19 ekspresyonu ile lenfovasküler invazyon arasında anlamlı ilişki olduğu tespit edilmiştir. İmmunhistokimyasal CK19, HMWK ve galektin-3 ekspresyonlarının kendi arasında anlamlı korelasyonu tespit edilmiştir. Tümör boyutu ile lenf nodu metastazı, lenfovasküler invazyon ve kapsül invazyonu arasında anlamlı ilişki olduğu görülmüştür. Lenf nodu metastazı ile histopatolojik olarak saptanan psammom cisimcikleri ve kapsül invazyonu arasında anlamlı ilişki olduğu izlenmiştir. Daha önceki çalışmalarda BRAF pozitifliğinin hem kötü prognoz açısından hem de spesifik tedaviler açısından önemi gösterilmiştir. Bu nedenle tiroid materyallerinde NGS yöntemi ile bu genlerdeki mutasyonların analiz edilmesi olguların takip ve tedavisinde yol gösterici olabilir. NGS sonuçları daha efektif olmakla birlikte NGS cihazlarının ya da immünhistokimyasal BRAF'ın olmadığı laboratuvarda immünhistokimyasal bir alternatife ihtiyaç duyulabilir. Mevcut bulgularımız birçok merkezde sıklıkla çalışılan Sitokeratin-19 ve Galektin-3 boyanma yüzdelerindeki oransal artışın moleküler BRAF pozitifliği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Sitokeratin-19 ve Galektin-3 birçok merkezde tanısal amaçlı olarak da kullanıldığı için, ek bir immünhistokimyasal boya, doku kaybı veya yöntem olmaksızın olguların moleküler BRAF açısından araştırılmasına hızlı bir yönlendirme potansiyeli sunabilir. BRAF mutasyonu pozitifliğinin kötü prognozla ilişkili olması ve bu mutasyonun immünhistokimyasal Sitokeratin-19 ve Galektin-3 oranları ile korele olması; bu iki immünhistokimyasal boyanın boyanma oranlarındaki artışın kötü prognozla ilişkili olduğuna dair fikir vermektedir.
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin farklımetastatik alanlarda yeni nesil dizileme ile tespitedilen mutasyon profilinin değerlendirilmesi veklinikopatolojik parametrelerle ilişkisi
en sık nedeni olup, tedavilerdek lerlemelere rağmen, tanı anında hastaların çoğunluğu metastat k olduğundan sağkalım oranları oldukça düĢüktür. KHDAK'ler nde hedefe yönel k tedaviler için gerekli olan moleküler çalıĢmalarda, primer tümör ve metastazları arasında heterojenlik vardır ve metastazlardaki mutasyonlar, primerden daha fazladır. Literatürde akciğer kanserinin farklı metastatik alanlardaki mutasyon profillerini ele alan az sayıda çalıĢma mevcuttur. Bu çalıĢmada, KHDAK tanılı olguların farklı metastat k alanlarından elde edilen biyopsilerde, Yeni Nesil Dizileme (YND) ile saptanan somatik mutasyonların belirlenmesi ve klinikopatoloj k parametrelerle l Ģk s n n değerlend r lmes amaçlanmıĢtır. Aydın Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında, Moleküler Patoloji laboratuvarında YND ile, 2019-2022 arasında KHDAK tanılı, farklı metastatik alanlardan elde edilen biyopsileri değerlendirilen 128 olgu çalıĢmaya alındı. YaĢ, cinsiyet, histopatolojik tanılar, metastatik alanlar, sigara içme ve mutasyon durumları, YND sistemine ait panelde yer alan toplam 72 gen ve 4149 primer analiz sonuçları kaydedildi. Olgularda ortalama yaĢ 62.02 idi (YaĢ aralığı 31-89, SD:9.87). Erkek baskınlığı (%69) mevcut olup, olguların çoğunluğu Adenokarsinom (%91.4) morfolojisindeydi. Olguların 69 (%53.9)'unda sigara içme öyküsü mevcutken, erkeklerde bu oran %63.6 ile istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.002). Beyinde metastaz saptananlarda sigara içme oranı daha yükseti (p=0.000). En sık lenf nodu metastazı (%39.8) saptanmıĢ olup, bunu beyin (%19.5), kemik (%13.3) ve karaciğer (%11.7) takip etmekteydi. Mutasyon varlığı ile karaciğer (p=0.012), kemik (p=0.002) ve plevra (p=0.008) metastazı arasında anlamlı iliĢkili mevcuttu. En sık saptanan mutasyonlar sırasıyla KRAS, NF1, TP53, EGFR, PTEN ve BRAF'tı. Erkeklerde KRAS (p=0.044), kadınlarda EGFR (p=0.000), sigara içenlerde ise KRAS (p=0.000) ve TP53 (p=0.001) mutasyonları daha sıktı. Beyin metastazlarında NF1 (p=0.001), karaciğerde ise BRAF mutasyonu (p=0.000) istatistiksel olarak anlamlıydı. En sık görülen mutasyon birliktelikleri; NF1-TP53, PTEN-TP53, NF1-PTEN'di. En sık XIII metastatik organ olan beyinde NF1-PTEN ve NF1-TP53 sık olup, lenf nodunda KRASTP53 ve NF1-TP53, kemikte ise NF1-TP53 daha sıktı. Sonuçlarımız saptanan mutasyonların kapsamlı bir Ģekilde değerlendirilmesinin, özellikle akciğer ADK'nun organ tropizm metastazlarını öngörmede ve bu mutasyonlara sahip hastaların takip ve tedavisinde, metastatik organlardaki tümörün mutasyonel durumunun da göz önüne alınması gerektiğini göstermektedir. Gelecekte KHDAK'ini tedavi etmek için NF1 gibi daha nadir ancak metastazlarda daha sık saptadığımız mutasyonları hedef alan yeni tedavi ajanları olacaktır. Bu nedenle bunları ve iliĢkili yolakları hedef alan ajanların ortaya konması, metastaz riskini azaltarak hastaların sağkalımı uzatabilecektir. Primer tümörler ve metastazlar arasında ortaya çıkan farklılıklar, tedavi stratejilerine ve yeni ilaçların geliĢtirilmesine rehberlik edecektir.
İnvaziv meme karsinomlarında FUT4 ve CXCR4 proteinlerinin prognostik parametrelerle ilişkisi
Amaç: Bu çalışmada epitelyal-mezenşimal dönüşümde etkili rol oynayan proteinlerden olan FUT4 ve CXCR4'ün klinikopatolojik parametreler ile birlikte immünohistokimyasal olarak ekspresyonlarının ve FUT4 proteinin RT-PCR yöntemiyle mRNA seviyelerinin normal meme dokusu ve invaziv meme kanserli dokularda değerlendirilmesi amaçladı. Materyal ve Metod: Bu çalışmaya Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2010-2020 yılları arasında invaziv duktal karsinom tanısı almış 30 olgu ve redüksiyon mammoplasti ameliyatı olmuş 20 kontrol olgu dahil edilmiştir. Hastane veri tabanı sistemi üzerinden demografik bilgiler ve patoloji raporları tarandı. Raporlarda bulunan grade, invazyon derecesi, lenf nodu metastazı gibi bilgiler histopatolojik olarak doğrulandı. Biyopsilere ait kesitler tekrardan değerlendirilerek hematoksilen-eozin boyaması ile histopatolojik incelemeler yapıldı. FUT4 geninin ifadesi RT-PCR analizi ile yapıldı ve CXCR4 ve FUT4 ekspresyonları immünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 48,23±8,80 (min:32,00-max:66,00) yıl idi. Hastaların 16'sında (%53,3) lenfovasküler invazyon, 15'inde (%50) lenf nodu metastazı saptandı. CXCR4 medyan değerleri hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,001). pN0 grubundaki vakaların CXCR4 medyan değerleri pN1a-N3a grubuna kıyasla anlamlı olarak düşük bulundu (p<0,001). Hasta ve kontrol grupları arasında FUT4 skor oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0,001) Hasta grubunda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı 2,14 katlık bir FUT4 gen ekspresyon artışı saptandı (p=0,004). Sonuç: CXCR4 ekspresyonunun lenf nodu metastazı ile korele olduğu ve meme tümörü olgularında FUT4'ün gen ifadesinde artış olduğu bulundu. Çalışmamız, FUT4'ün meme kanseri hücrelerinde yeni bir epitelyal-mezenkimal dönüşüm düzenleyicisi ve kanser tedavisi için umut verici bir hedef olma olasılığını desteklemektedir. Anahtar Kelimeler: Meme karsinomu, metastaz, prognoz, kemokin
Hashimoto tiroiditi, foliküler adenom, papiller ve foliküler karsinomlarda PTEN ekspresyonunun karşılaştırılması
7. ÖZETTiroid malignensileri tüm insan kanserlerinin yaklaşık % 1'ini oluşturur. Bir tümörsupresör gen olan PTEN ekspresyonunun kaybı/azalması tiroid neoplazmlardagözlemlenmektedir. Tiroid tümörlerinin yaklaşık olarak %40'da PTEN ekspresyonununazaldığı rapor edilmiştir. Tiroid kanserlerinde gözlenen defektif PTEN proteinekspresyonu sıklıkla PTEN genindeki mutasyonlara bağlı değildir.Çalışmamıza 15'i Foliküler karsinomlu, 28'i Papiller karsinomlu, 29'u Foliküleradenomlu ve 29'u da Hashimoto tiroiditili olan toplam 101 olgu dahil edilmiştir. IHKyöntemi ile PTEN ekspresyonunu sitoplazmik ve nükleer açıdan değerlendirildi.Hashimoto tiroiditinde nükleer ve sitoplazmik yoğunluk açısından ekspresyonkaybının en az olduğu saptandı. Foliküler adenomlarda ve Hashimoto tiroiditinde nükleerve sitoplazmik boyanma yaygınlığı ve yoğunluğu benzerdi. Papiller karsinom grubundanükleer ve sitoplazmik yoğunluk açısından PTEN ekspresyon kaybının en fazla olduğugörüldü. Foliküler ve papiller karsinomlarda diğer benign lezyonlara göre nükleeryoğunluk açısından PTEN ekspresyon kaybının daha belirgin olduğu izlendi.28
Echinococcus granulosus kistlerinde nekrozla bağlantılı doku değişiklikleri
Ekinokokkozis tarım ve hayvancılığın yaygın olduğu toplumlarda sıklıkla görülen paraziter bir hastalıktır. Türkiye'de Doğu Anadolu, İç Anadolu, Marmara ve Trakya bölgelerinde daha sık izlenmektedir. Klinik olarak yerleştiği organda basıya bağlı semptomlar gelişebileceği gibi bazı vakalarda rüptür, alerjik reaksiyonlar ve enfeksiyon gelişimi de görülebilmektedir.Bu çalışmada 63 olgu yaş, cinsiyet, lokalizasyon, histopatolojik incelemesi ve konak doku reaksiyonu olarak belirtilen alanda görülen nekrozun KE'daki tanısal değeri ve bunun diğer parametrelerle ilişkisi araştırılmıştır.Histopatolojik olarak kist komşuluğundaki nekrozlu dokuda eozinofil varlığı, diğer inflamatuar hücrelerden (nötrofil lökosit, dev hücre, mononükleer hücreler) daha belirgin olarak izlendi. Karaciğer ve akciğer yerleşimli kist hidatiklerdeki nekrozun, diğer lokalizasyonlara göre daha sık olduğu saptandı.İmmunohistokimyasal olarak nekroz izlenen ve izlenmeyen olgularda inflamatuar hücrelerin HLA DR DP DQ boyanma yaygınlığı karşılaştırılmış olup, nekroza uzak alanlardaki olgular ile nekroz izlenmeyen olguların yaygınlığı açısından sonuç anlamlı bulunmuştur. Dokularda meydana gelen nekrozun oluş mekanizması ve klinik önemi daha ileri çalışmalara gerek duymaktadır. Bu konuda nekrozla ilgili ek verilere gereksinim olduğu kanaatine varılmıştır.Anahtar sözcükler: Kistik ekinokokkozis, Echinococcus granulosus, Nekroz
Memenin invaziv duktal karsinomlarında HIF ve STAT'ların, tümör gelişimi - prognozu - hormon reseptörleri -cERB-B2 ile ilişkisi
Bu çalısmada retrospektif olarak arsiv taraması ile 2002 ve 2008 Tarihleri arasında,?nönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalında mastektomi ve aksillerdisseksiyon yapılan ve Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında tanı almıs 150 Meme karsinomuolgusu incelendi. Taranan olgulardan 24 Tanesi lenf nodu metastazların varlığı ve yokluğudikkate alınarak incelemeye alındı. AMAÇ: STAT1, STAT2, STAT3, STAT5a, STAT5b,HIF1?, HIF2?'nın meme kanserlerindeki rolünü belirlemek. METOD: 24 meme kanseriolgusunda STAT1, STAT2, STAT3, STAT5a, STAT5b, HIF1?, HIF2?'nın varlığıimmünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Tümör grade'i, çapı, sınırları, tümör içidesmoplazi ,iltihabi infiltrasyon, nekroz, aksiler lenf nodu tutulumu, östrojen, progesteron,cerb-B2 ile boyanma durumları arasında farklılıklar değerlendirildi. BULGULAR: STAT1,STAT2, STAT3, STAT5a, STAT5b, HIF1?, HIF2?'nın meme kanserlerinde ekspreseedildiğini saptadık. Lenfosit, miyoepitel hücreler , damar duvarlarında, nontümoral duktusepitelinde boyanmanın olduğunu saptadık. SONUÇLAR: Bu çalısmada memetümörlerinde STAT1, STAT2, STAT3, STAT5a, STAT5b, HIF1?, HIF2?'nın varlığıgösterilmistir. Antikorlar formalinle fiske, parafin bloklara immünohistokimyasal olarakgösterilebilmektedir. Tümör grade'i, çapı, sınırları, tümör içi desmoplazi, iltihabiinfiltrasyon, nekroz, aksiler lenf nodu tutulumu, Cerb-B2 ile boyanma durumu ile STATve HIF ekspresyonları arasında (p>0.05) istatistiksel olarak anlamlı iliski bulamadık.STAT5a ve östrojen boyanmasını (p<0.05) istatistiksel olarak, HIF2? ve progesteronboyanmasını (p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı bulduk. Bulgular STAT ve HIF'lerininvaziv duktal karsinomların gelisiminde rol oynayabileceğini düsündürdü, hormonreseptörleri ile iliskisi nedeni ile gelecekte tedavi seçenekleri olarak kullanılabilmeleri içinyeni çalısmaların yapılması gereklidir.ANAHTAR KEL?MELER: Meme karsinomu,prognostik özelliler, HIF1?,HIF2?, STAT1, STAT2, STAT3, STAT5a, STAT5b
Plevral efüzyon sitolojilerinde BAP1 (BRCA1 ilişkili protein) ve MTAP (Metiltiyoadenozinfosforilaz) kaybının mezotelyal proliferasyonlardaki tanısal değeri
Plevral mezotelyoma (PM), asbestle ilişkili, agresif bir neoplazmdır. Reaktif mezotelyal hiperplazi (RMH) ile ayrımı tanıda zorluk yaratmaktadır. EMA ve desmin immünohistokimyasal (İHK) belirleyicileri bu ayrımda yardımcı olarak kullanılmaktadır. Sitolojik spesmenlerde mezotelyoma teşhisi tartışmalı bir konudur. Bu tez çalışmasında sitolojik spesmenlerde BAP1, MTAP, EMA, desmin İHK belirleyicilerinin ayırıcı tanıda kullanılabilirliği analiz edilmiştir. Çalışma grubuna 49 PM, 43 RMH olgusu dahil edilmiştir. BAP1 İHK belirleyicisi ile PM grubunun %61.2'sinde kayıp olduğu görülmüştür. RMH grubunda kayıp izlenmemektedir. MTAP İHK belirleyicisi ile PM grubunun %44.9'unda, RMH grubunun %11.6'sında kayıp izlenmiştir. EMA İHK belirleyicisi PM grubunun %73.5'inde, RMH grubunun %4.7'sinde immünekspresyon göstermiştir. Desmin İHK belirleyicisi ile PM grubunda immünekspresyon saptanmamıştır. RMH grubunda ise %67.4 oranında immünekspresyon saptanmıştır. BAP1 İHK belirleyicisi en yüksek özgüllük derecesine, desmin belirleyicisi en yüksek duyarlılık derecesine sahiptir. Sonuç olarak tüm belirleyiciler ayrımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Anahtar Kelimeler: Mezotelyoma, Plevral Efüzyon Destekleyen Kurumlar: Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu
Endometrioid endometrial karsinom ve atipili hiperplazi/endometrioid intraepitelyal neoplazi olgularında PFK-P (Fosfofruktokinaz-platelet) ve PEA-15 (Phosphoprotein enriched in astrocytes-15kDa) ekspresyonunun önemi
Endometrial kanser, kadınlarda sık görülen kanserlerden biridir. Endometrial atipili hiperplazi/endometrioid intraepitelyal neoplazi (EAH/EIN) ise endometrial endometrioid karsinomun (EEK) prekanseröz lezyonudur ve ortak genetik değişiklikler içerir. PFK-P glikolizde görevli bir enzim olup hız kısıtlayıcı basamakta yer alır. PEA-15, hücre büyümesi ve metabolizması üzerinde etkileri olan ölüm efektör domain ailesi üyesidir. Kanserlerde PFK-P ve PEA-15'in ekspresyonun arttığı, sağkalım ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Çalışmamızda normal endometrium, EAH/EIN ve EEK gruplarında immünohistokimyasal olarak PFK-P ve PEA-15 ekspresyonunun farklı olup olmadığının belirlenmesi amaçlandı. Ek olarak, karsinom olgularında ekspresyon düzeyinin prognostik faktörler ile ilişkilisinin ortaya konması hedeflendi. Çalışmaya 2010-2015 yılları arasında EEK tanısı almış hastalar dâhil edildi. Küretaj materyalinde EAH/EIN, rezeksiyonunda EEK tanısı alan 32 hasta ile neoplazi dışı nedenle opere edilen 19 hastanın histerektomi materyalleri kontrol grubu olarak dâhil edildi. EEK grubunda PFK-P ekspresyonu EAH/EIN ve normal endometriuma göre daha yüksekti. PFK-P'nin karsinomlarda yüksek ekspresyonu karsinogenezde rol oynadığını düşündürmektedir. EAH/EIN'lerde PEA-15 boyanan tümöral hücre yüzdesi karsinoma göre daha düşüktü. PFK-P ve PEA-15 ekspresyon düzeyi EEK olgularında klinikopatolojik özellikler ve sağkalım ile ilişkili değildi. PFK-P ve PEA-15 ekspresyonunun karsinogenez sürecindeki rolünün ortaya konması ve prognostik öneminin belirlenmesi için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: PFK-P, PEA-15, endometrioid endometrial karsinom, endometrioid intraepitelyal neoplazi, prognoz
İnvaziv meme karsinomlarında klinikopatolojik özelliklerin değerlendirilmesi
Meme karsinomları kadınlarda en sık görülen ve en sık kansere bağlı ölüme yol açan neoplazilerdir. İnvaziv meme karsinomlarında patolojik inceleme ile hastaların tedavi ve takip sürecini etkileyen prognostik faktörler değerlendirilmektedir. . Hem histolojik tip hem de genetik çalışmaların yerine kullanılabilir hale gelen moleküler alt tiplendirme hastanın tedavi ve takip sürecini etkilemektedir. Bütün prognostik parametrelerin birlikte yorumlanarak kişiye yönelik, hastanın yararını artıracak tedavi seçeneklerinin belirlenmesi sık görülen bu tümörde önem kazanmaktadır. Bu çalışmada 2015- 2021 yılları arasında invaziv meme karsinomu tanısı alan 618 vakanın klinikopatolojik özellikler değerlendirildi. Vakalarımızda en sık görülen histolojik tip 453 (%73,3) vaka ile özel tip içermeyen invaziv meme karsinomlarıdır. Vakalar 13.St. Gallen Konsensus Konferansında kabul gören immünohistokimya temelli moleküler alt tiplere ayrıldığında en sık Luminal B benzeri HER2 pozitif alt tipte (216 vaka, %35,9) vaka mevcuttur. Tümör boyutu arttıkça aksiller lenf nodu metastazı görülme oranı artmaktadır (p<0,05). Moleküler alt tiplere göre bakıldığında Luminal A benzeri grupta düşük histolojik dereceli tümörler; HER2 pozitif ve üçlü negatif grupta ise yüksek histolojik dereceli tümörler daha fazladır (p<0,05). Tümörü infiltre eden lenfositlerin görüldüğü ve aktif inflamatuar yanıt derecesinin yüksek olduğu vaka sayısı; ER negatif, HER2 pozitif ve Ki-67 proliferasyon indeksi yüksek vakalarda daha fazla saptandı (p<0,05). İnvaziv meme karsinomlarının histopatolojik incelenmesinde prognozu etkileyen özellikler birlikte değerlendirilmelidir. Bu çalışma kurumumuzda yapılacak çalışmalar için bir kaynak olarak kullanılabilir. Genişletilerek yapılacak ek çalışmalar, sağkalım analizleri ve tedavi süreçlerinin değerlendirilmesine de katkı sağlayacaktır.
Yüksek dereceli seröz karsinom olgularında SPOP protein klinikopatolojik rolünün araştırılması
Yüksek dereceli seröz karsinom (YDSK) en sık görülen epitelyal over kanseridir. Tuba uterinanın fimbrial ucunda yer alan prekürsör lezyonlardan köken alır ve kompleks bir genomik yapıya sahiptir. Speckle-type POZ protein (SPOP) hücre içinde protein yıkımını düzenler. SPOP geninde gözlenen mutasyonlar intrasellüler protein homeostazının bozulmasına neden olarak karsinogenezi desteklemektedir. Farklı kanser türlerinde SPOP gen mutasyonları ve proteini ekspresyon değişikliklerinin saptanmış olup seröz karsinomlarda da SPOP geninde amplifikasyon ve delesyon raporlanmıştır. SPOP ekspresyonunun YDSK olgularında klinikopatolojik veriler ve prognoz ile ilişkisini inceleyen kapsamlı bir çalışma ise bulunmamaktadır. SPOP proteini immün homeostazın korunmasında görevli olan "Programlanmış Hücre Ölümü Ligandı 1(PD-L1)'e bağlanarak yıkımına neden olur. YDSK olgularında PD-L1 ekspresyonu ile ilgili literatürde çelişkili veriler bulunmakta olup SPOP proteini ile ilişkisi henüz değerlendirilmemiştir. Çalışmamızda YDSK olgularında SPOP ekspresyonu durumunu belirlemek ve SPOP ekspresyonunun PD-L1 ekspresyonu, klinik, patolojik ve prognostik veriler ile ilişkisini araştırmak amaçlanmıştır. Çalışmaya 2010-2023 yılları arasında YDSK tanısı almış 70 olgu dahil edildi. Olguların çoğunda SPOP İHK ile düşük ekspresyon saptandı. Düşük SPOP ekspresyonunun PD-L1 CPS pozitifliği ile anlamlı ilişkisi mevcuttu. SPOP ekspresyonunun klinikopatolojik parametreler, hastalıksız sağkalım süresi, genel sağkalım süresi ve PD-L1 TPS değeri ile ilişkisi saptanmadı. YDSK olgularında SPOP ekspresyonunun karsinogenezdeki rolünün, prognoza etkisinin ve PD-L1 ile ilişkisinin ortaya konması için ek çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: SPOP, yüksek dereceli seröz karsinom, PD-L1, over
Oral kavite skuamöz hücreli karsinomlarında çeşitli klinikopatolojik parametrelerin prognoza olan etkisinin araştırılması
Oral skuamöz hücreli karsinom, gelişmekte olan ülkelerde sık rastlanan, son yıllarda gelişmiş ülkelerde de görülme sıklığı artan agresif bir kanser türüdür. Oral skuamöz hücreli karsinomlarda zaman içerisinde sağkalım açısından önemli ilerlemeler kaydedilememiştir. Farklı tedavi stratejilerine rağmen genel sağkalım oranları %50'nin altındadır. Bu nedenle, nüks riskini ve prognozu tahmin edebilecek düşük maliyetli, basit ve tekrarlanabilir histopatolojik parametrelere ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmamızda 2005 ve 2022 yılları arasında oral kavitede konvansiyonel skuamöz hücreli karsinom tanısı alan 78 olguda, standart klinikopatolojik prognostik parametreler yanı sıra son yıllarda gündeme gelen invazyon derinliği, tümör tomurcuklanması, tümör ilişkili lenfositler, tümör-stroma oranı, ekstranodal uzanım ve metastatik lenf nodu oranı gibi çeşitli parametrelerin prognostik önemi değerlendirildi. Tümörün yerleşim yeri, invazyon derinliği, tümör tomurcuklanması, perinöral invazyon, T evreleri, kemik ve/veya cilt invazyonu ve ekstranodal uzanımın hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu görüldü. Kemik ve/veya cilt invazyonu ve ekstranodal uzanımın hastalıksız sağkalım açısından bağımsız değişken olduğu saptandı. Hastanın yaşı, tümör boyutu, invazyon derinliği, tümör tomurcuklanması, tümör ilişkili lenfositler, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, cerrahi sınır durumu, T evreleri, kemik ve/veya cilt invazyonu, lenf nodu metastazı, metastatik lenf nodu oranı ve ekstranodal uzanımın genel sağkalım ile ilişkili olduğu görüldü. Hastanın yaşı, tümör boyutu, kemik ve/veya cilt invazyonu ve ekstranodal uzanımın genel sağkalım açısından bağımsız prognostik faktör olduğu saptandı. Çalışmamızda hasta sayısının nispeten az olması nedeni ile bulguların daha geniş hasta sayılarını içeren çalışmalar ile desteklenmesi gereklidir.
Primer tümör ve beyin metastazlarında PD-L1 ve VEGF-A ekspresyonunun korelasyonu ve prognostik parametreler ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Kanserler, erken evrede, yani henüz lokalize olduklarında tespit edilirse, tedavi genellikle başarılı olur. Ancak tümörler metastaz yapmaya başladığında, ölüm kaçınılmazdır. Tedavi, pek çok metastatik tümörü uzun süreler boyunca kontrol altında tutabilir, ancak beyin metastazları için bu durum farklıdır. PD-1/PD-L1 yolunun inhibe edilmesinin, ileri evre solid tümörlere sahip hastalarda belirgin regresyondan kalıcı remisyona kadar fayda sağlayabileceği gösterilmiştir. Antianjiyojenik (anti-VEGF) tedavinin düşük dozunun, TMÇ'yi immünosüpresiften immünstimülana yeniden programladığı gösterilmiştir. Çalışmamıza 2010-2022 yılları arasında primer tümör ve santral sinir sistemi metastaz tanısını merkezimizde almış 112 hasta dahil edildi. Primer-metastaz PD-L1 karşılaştırmasında istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler bulundu. Ancak uygunluk/uyumluluk ölçütüne göre en fazla zayıf uyum saptandı. Primer-metastaz VEGF şiddeti arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu. Fakat uygunluk/uyumluluk ölçütüne göre çok zayıf uyum saptandı. PD-L1 ve VEGF arasındaki tek anlamlı ilişki, metastatik odakta VEGF boyanma oranı ile TPS arasında orta düzey pozitif korelasyonu olarak saptandı. Çalışmamız sonucunda PD L1 immünohistokimyasal belirleyicisinin metastatik odakta farklı ekspresyon gözlenebileceğinden hem primer tümöre hem de metastatik odağa uygulanması gerektiğini ortaya koymaktadır. PD-L1 ve VEGF immünohistokimyasal belirleyicileri arasındaki ilişkinin daha net saptanması açısından daha homojen ve daha geniş hasta serilerini içeren çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.
Rezeksiyon uygulanmış primer karaciğer kanserlerinin patolojik özellikleri
Hepatoselüler karsinom dünyada dördüncü sıklıkta görülen kanserdir. Bu çalışmada etyopatogenezdeki etkili olan faktörler (yaş, cinsiyet HBV gibi) tümörün paterni, diferansiasyonu, lenfovasküler invazyon ve prognostik parametreler arasındaki ilişki araştırılmıştır.İnönü Üniversitesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı'nda 2005-2010 yılları arasında hepatoselüler karsinom tanısı almış 82 olgu çalışmaya dahil edilmiştir. Hematoksilen eozin (HE) boyalı kesitler tümörün histopatolojik özel tipi, diferansiasyonu, paterni, anjiolenfatik invazyonu, perinöral invazyonu, kapsül invazyonu, büyük damar invazyonu, tümör dışı karaciğer dokusunda siroz varlığı, displastik nodül varlığı ile yaş, cinsiyet dağılımı ve etyoloji tekrar değerlendirildi.Olguların yaşları 11-76 arasında değişmekteydi. Olguların % 89'u erkek, %11'i kadındı. Hem erkeklerde hem de kadınlarda en sık etken kronik HBV enfeksiyonu %73,1 idi.Olguların %43,9'u iyi diferansiye, %45'i orta derecede diferansiye, %9,7'si az diferansiyeydi. Erkeklerde HSK en sık orta derece diferansiye, kadınlarda en sık iyi diferansiyeydi.Hepatoselüler karsinom özel tipleri içerisinde yer alan Fibrolameller karsinom sadece bir olguda görüldü.Prognoz hakkında fikir vermek için hepatoselüler karsinom raporlarında, en büyük tümör çapı, diferansiasyon, özel tipleri, lenfovasküler invazyon, büyük damar invazyonu, kapsül invazyonu, zemine siroz varlığı belirtilmelidir.Anahtar Kelimeler: Hepatoselüler karsinom, fibrolameller karsinom, siroz, kronik viral hepatit, HBV.
Turgut özal Tıp Merkezinde 1992-2000 yılları arasında mesane kanseri tanısı alan olguların histopatolojik özellikleri ve bazı immünohistokimyasal yöntemlerle prognoz ilişkisinin değerlendirilmesi
ÖZET TURGUT ÖZAL TIP MERKEZİNDE 1992-2000 YILLARI ARASINDA MESANE KANSERİ TANISI ALAN OLGULARIN HİSTOPATOLOJÎK ÖZELLİKLERİ VE BAZI İMMÜNOHİSTOKİMYASAL YÖNTEMLERLE PROGNOZ İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ Bu retrospektif çalışma, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dah'nda 1992-2000 yıllan arasında mesane kanseri tanısı almış olgulardan oluşmaktadır. Toplam 81 hastaya ait 91 materyal değerlendirildi. Hastaların yaş dağılımı 35-83 arasında değişmekteydi. Ortalama yaş 63'tü. Erkek hastaların kadın hastalara oram (87/4) 2 1.75 'ti. p27 indeksi, Ki-67 indeksi ve diğer histopatolojik prognostik özellikler (tümörün histolojik derecesi, patolojik evre, nekroz, lenfovasküler invazyon, stromal lenfoid hücre infîltrasyonu) değerlendirildi. Mesane tümörlerinin WHO- 1999 sınıflandırma sistemine göre yeniden değerlendirilmesinden sonra, tanılar aşağıda görülmektedir: Düşük malignite potansiyelli papiller ürotelyal neoplazi (LMPUN), 1 olgu (%1.1), Papiller ürotelyal karsinom (PUC), 37 olgu (%40.7), İnfiltratif papiller ürotelyal karsinom (IPUC), 19 olgu (%20.9), Infiltratif nonpapiller ürotelyal karsinom (INPUC), 27 olgu (%29.6), Yassı hücreli karsinom (SCC),2 olgu (%2.2), İndifferansiye karsinom (INDCA), 5 olgu (%5.5). p27 boyanması, Ki-67 indeksi ve histolojik derece, patolojik evre, lenfovasküler invazyon, nekroz ve stromal lenfoid hücre infiltrasyonundan oluşan diğer prognoz belirleyicilerini karşılaştırmada Ki-kare ve LSD testi kullanıldı. Ki-kare testi ile çok 50değişkenli analizlerde patolojik evre (P<0.05), lenfovasküler invazyon (P<0.05), nekroz (P<0.05), stromal lenfoid hücre infiltrasyonu (P<0.05) ve Ki-67 indeksi (P<0.05) anlamlı idi. Histolojik derece (P=0.073) ve p27 indeksi (P=0.154) anlamlı bulunmadı. LSD testi ile tek değişkenli analizlerde, tümör histolojik derecesi p27 indeksi (P<0.05), Ki-67 indeksi (P<0.05), lenfovasküler invazyon (PO.05), nekroz (P<0.05) ve stromal lenfoid hücre infiltrasyonu (P<0.05) ile korele idi, fakat patolojik tümör evresi (P=0.390) ile korelasyon saptanmadı. Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, prognostik özellikler, p27, Ki-67. 51
Kolorektal kanserlerde APOC1 ekspresyonunun prognostik parametreler ve sağkalım ile ilişkisinin araştırılması
Kolorektal kanserler, en sık görülen üçüncü kanser türü olup kansere bağlı ölümlerde ise 2. sırada yer almaktadırlar. Kolorektal kanser görülme sıklığı ve mortalite oranı dünya genelinde artmaktadır. Prognostik önemi olan birçok faktör tanımlanmıştır. Tümörün histolojik derecesi ve evresi, lenf düğümü metastazı, makroskopik tümör çapı prognostik faktörler arasında sayılabilir. Çalışmamızda kolorektal kanserlerde APOC1 ekspresyonunun prognostik faktörler ve sağkalım ile ilişkisini belirlemeyi amaçladık. Çalışmaya, hastanemiz arşivinden seçilen 90 kolon adenokarsinomu (19 iyi diferansiye, 55 orta derecede diferansiye, 16 az diferansiye) vakası dahil edildi. Hastalara ait cinsiyet, yaş, histolojik grade, makroskopik tümör çapı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, TNM evresi gibi klinikopatolojik parametreler ve sağ kalım durumlarına dijital arşivleme sisteminden ulaşıldı. Seçilen olgulara ait parafin bloklardan yapılan kesitlere immünhistokimyasal olarak APOC1 boyası uygulandı. APOC1 boyanma indeksi ile prognostik değerler ve sağkalım istatiksel olarak karşilaştrıldı. APOC1 boyanma indeksi ile olguların cinsiyet, yaş, tümör lokalizasyonu, histolojik grade, tümörü infiltre eden lenfositler, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, N evresi, tanı anında uzak metastaz ve TNM evresi arasında anlamlı ilişki bulunmadı (p>0.05). APOC1 boyanma indeksi ile makroskopik tümör çapı ve T evresi arasında anlamlı ilişki tespit edildi (p<0.05). Sağkalım analizlerinde, yüksek APOC1 ekspresyonu gösteren hastaların sağkalım süresi, düşük ekspresyon gösteren hastalara göre daha kısa bulunmuş ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.05). Cox regresyon analizi de yüksek APOC1 ekspresyonunun kötüleşen genel sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermiştir (<0.05). Sonuç olarak, yüksek APOC1 ekspresyonunun daha kötü prognoz ile ilişkilendirilebileceği saptanmıştır. APOC1'in kolorektal kanserlerde bağımsız bir prognostik belirteç olarak kullanılabileceği tespit edilmiştir. APOC1, uygun hedefe yönelik tedavilerin planlanması ve yürütülmesi, ayrıca kolorektal kanserde sağkalım tahminlerinin iyileştirilmesi için umut verici olabilir. Anahtar Kelimeler: Kolorektal kanser, APOC1 ekspresyonu, Prognostik parametreler, Sağkalım, İmmünohistokimya,
Kolonun prekanseröz lezyonları ve adenokarsinomlarında suprabasin ekspresyonunun araştırılması
Kolorektal kanserler, en sık görülen üçüncü kanser türü olup kansere bağlı ölümlerde ise 2. sırada yer almaktadırlar. Yaşam tarzı değişiklikleri nedeniyle insidansı artmaktadır. Yaklaşık %90'ı adenokarsinomlardan oluşmaktadır. Kolon adenokarsinomlarının çoğunluğu adenomlardan köken alırken daha küçük bir kısmı serrated yolaktan gelişmektedir. Adenomlar, en sık görülen neoplastik poliplerdir. Hiperplastik polipler ise en sık görülen serrated lezyondur. Suprabasin, epidermisin suprabazalindeki keratinositlerde ekspresyonu tanımlanan bir gen olup son yıllarda tümör invazyonu, progresyonu, metastazında işlevinin olduğu ve birçok kanserde yukarı regülasyon gösteren bir protoonkogen olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda kolon adenokarsinomları ve prekanseröz lezyonlarının Suprabasin ekspresyon düzeylerindeki farklılıkları ortaya koymayı amaçladık. Çalışmaya, hastanemiz arşivinden seçilen 45 kolon adenokarsinomu (15 iyi diferansiye, 15 orta derecede diferansiye, 15 az diferansiye), 45 adenom (15 tübüler adenom, 15 tübülovillöz adenom, 15 villöz adenom), 15 hiperplastik polip ve 15 normal kolon mukozası örneği alındı. Kesitlere immünohistokimyasal olarak Suprabasin uygulanarak gruplar arasındaki immünreaktivite farklılıkları araştırıldı. İyi diferansiye, orta derecede diferansiye ve az diferansiye adenokarsinom gruplarının immünreaktivite düzeyleri, diğer çalışma gruplarına göre istatistiksel anlamlı şekilde yüksek iken (p<0,001) bu gruplar arasında anlamlı bir fark elde edilememiştir. Tübüler adenom, tübülovillöz adenom ve villöz adenom grupları, hiperplastik polip ve kontrol ile kıyaslandığında ise immünreaktivitede hafif artış görülmekle birlikte istatistiksel anlamlı bir fark saptanamamıştır. Bu gruplar arasında da anlamlı bir farklılık elde edilememiştir. Hiperplastik polipler ile kontrol grupları arasında benzer immünreaktivite saptanmıştır. Sonuç olarak, kolon adenokarsinomlarında Suprabasin immünreaktivitesi diğer lezyonlar ve normale göre önemli şekilde artmaktadır. Tüm bu bulgularla kolon adenokarsinomlarının prekanseröz lezyonlarından ayrımında Suprabasin'in biyobelirteç olarak kullanılabileceği ve ayrıca Suprabasin'in adenokarsinom patogenezinde rolü olabileceği değerlendirilmiştir.
Epitelyal over tümörlerinde CDK9 ekpresyonunun prognostik parametreler ile ilişkisinin değerlendirilmesi
Over kanseri dünya genelinde kadınlarda en sık görülen yedinci kanser türüdür. Bu tümörlerin yaklaşık %85 ile 95'i epitel hücrelerinden kaynaklanır. Epitelyal tümörler genelde 50 yaşından büyük kadınlarda görülür. Over kanseri insidansı ve ölüm oranları yaşla birlikte artar. Siklin bağımlı kinazlar, hücre döngüsü ve transkripsiyonun düzenlenmesinde rol oynayan serin treonin kinazlardır. Siklin bağımlı kinaz 9 (CDK9), büyüme, farklılaşma ve hücre ölümüne yanıt dahil olmak üzere birçok önemli biyolojik süreçte kritik öneme sahiptir. Bu tez çalışmasında, epitelyal over kanserinde (EOK) CDK9 ekspresyonunun prognostik parametreler ile karşılaştırılması ve prognoz ile ilişkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya Fırat Üniversitesi Hastanesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı Laboratuvarına 2014-2022 yılları arasında gönderilmiş primer malign epitelyal over karsinomu tanısı alan 95 hasta dahil edilmiştir. Çalışmadaki olguların histolojik alt tip dağılımı 71'i (%74,7) seröz karsinom, 11'i (%11,6) endometrioid adenokarsinom, 5'i (%5,3) müsinöz adenokarsinom, 4'ü (%4,2) malign Brenner tümör, 4'ü (%4,2) berrak hücreli adenokarsinom şeklindedir. Olgulara ait parafin bloklardan yapılan kesitlere immünohistokimyasal CDK9 boyası uygulandı. Boyanma aralığı ve boyanma kuvvetinin çarpımı ile total skorlar hesaplandı. Olguların %5,3'ünün total skoru 2, %2,1'inin 3, %3,2'sinin 4, %61,1'inin 6 ve %28,4'ünün ise 9 olarak bulunmuştur. Olgular nihai skora göre %7,4'ü zayıf boyanma, %64,2'si orta derecede boyanma ve %28,4'ü ise kuvvetli boyanma göstermiştir. CDK9 nihai skoru ve diğer prognostik değerler istatistiksel olarak karşılaştırıldı. CDK9 ekspresyonu ile prognostik parametreler arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Çalışmaya alınan tüm olgular malign olup bunların %92,6'sında orta ve kuvvetli boyanma olması CDK9'un EOK patogenezinde rolü olduğunu göstermekle birlikte CDK9 inhibisyonunun EOK hastaları için alternatif tedavide uygulanabileceğini düşündürmektedir.
Sık görülen renal hücreli karsinom tiplerinde ve renal onkositomada podokaliksin ve asprosin ekspresyonunun değerlendirilmesi
Renal hücreli karsinomlar (RHK), ürogeniteal sistemin ölüm oranı en yüksek neoplazisidir. Böbrek tümörlerinin %80'den fazlasını RHK'lar, %10'dan az bir kısmını onkositomlar oluşturur. RHK'lar arasında en çok görülenler berrak hücreli (BHRHK), papiller (PRHK) ve kromofob RHK (KRHK)'lardır. Onkositomlar en sık görülen benign renal neoplazilerdir. Podokaliksin (PODXL), esas olarak podositlerin apikal yüzeyinde bulunur. Fizyolojik işlevlerinin yanında tümöral gelişimde de rol alır. Asprosin (ASP), adipoz dokudan salgılanan bir adipokindir. İnsülin direnci, obezite ve diyabetle ilişkilidir. Çeşitli malignitelerde de varlığı gösterilmiştir. Çalışmamızda sık görülen RHK'larda ve onkositomada Podokaliksin ve Asprosin ekspresyonlarını belirlemeyi amaçladık. Çalışmamıza hastane arşivimizden seçilen 15 BHRHK, 15 PRHK, 15 KRHK, 15 onkositoma tanılı 60 olgu ile tümör dışı alanlardan normal böbrek dokusu değerlendirilebilen 15 olgu alındı. Parafin kesitlerine immünohistokimyasal PODXL ve ASP antikorları uygulandı. BHRHK, PRHK, KRHK, onkositoma, normal böbrek dokusu glomerül ve tübül (NBDG, NBDT) gruplarından NBD grubunda PODXL immünreaktivitesi daha fazla izlenmiş olup istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p<0,001). Ancak tümör grupları arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir. Gruplar arası en yüksek ASP immünreaktivitesi onkositomlarda izlenmiş olup istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır (p<0,001). BHRHK, PRHK ve KRHK ile NBDT grupları karşılaştırıldığında NBDT'de daha yüksek ASP immünreaktivitesi izlenmiştir. BHRHK ve KRHK ile NBDT arasında, BHRHK ile PRHK arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmuştur(p<0,001). PRHK'da ASP immünreaktivitesi daha fazla izlenmiştir. ASP ekspresyonu NBD'de yalnızca tübüllerde görülmüştür. Bu çalışma ile PODXL'in BHRHK, KRHK ve onkositomlar için negatif yönde etkin olduğu, ASP'nin ise onkositomlar ile sık görülen RHK'ların ayrımı ve BHRHK ile PRHK ayrımında yararlı bir belirteç olabileceği düşünülmüştür.