Biyokimyasal yolaklarda çizge teorisi algoritmalarıyla analiz

Hücresel metabolizma, herhangi bir organizmanın hayatta kalması için çok önemli olan biyolojik olayları kapsar. İnsan metabolik ağının çalışma prensibini anlamak, hastalıkların ve tedavilerin mekanizmalarının aydınlatılmasında önemli bir rol oynar. İnsan Genom Projesi tamamlandıktan sonra, bütünsel yaklaşımla aydınlatılmaya çalışan insan hastalıkları çalışmaları ön plana çıkmış ve bu da metabolizmanın bir ağ olarak analiz edilmesine olanak sağlamıştır. Belli bir hastalık için ilaç hedeflerini belirlemek ve hastalık mekanizmalarını çözmek için tüm metabolik reaksiyonların bir ağ olarak oluşturulması ve bu metabolik ağlardaki önemli düğümlerin bulunması gerekir. Etkileşim veya düzenleyici ağda önemli bir düğüm olarak tanımlanan genler, ilaç hedefleri olarak kullanılmıştır. Önemli düğüm ağlarını tanımlamak için Derece Merkeziliği, Arasındalık Merkeziliği ve Yakınlık Merkeziliği gibi standart grafik ölçümlerini kullanan çok sayıda yöntem geliştirilmiştir. Bu ölçümler karmaşık ağların topolojisi hakkında yüzeysel bilgi sağlar. Bu yüzden önemli düğümleri tespit etmek için uygun değildir. Düğümlerin önemini ölçmede kümelenme katsayısı ve düğümlerin komşuları gibi temel ağ topolojisi parametrelerini birleştiren yaklaşımlar olsa da önemli düğümleri yine de doğru bir şekilde saptayamazlar. Bu tezde, yeni geliştirilen bir düğüm önemi ölçüsü olan L-değerini insan metabolik ağına önemli bileşikleri ve bunlarla ilişkili genleri belirlemek için uyguladık. Bu yaklaşım, bir düğümün kenar sayısı, o kenarların dâhil olduğu üçgen sayısı ile komşu düğümün kenar sayısını temel almaktadır. Önemli bileşiklerle ilişkili genlerin sadece ağ analizi yoluyla keşfedilebildiğini göstermek için, birkaç farklı kanser türünde ifadesi değişen genlerin (DEG) listesini oluşturduk ve bu liste üzerinden DAVID aracılığıyla gen seti zenginleştirme analizi gerçekleştirdik. Yaklaşımımızın temeli, DEG listesindeki çok önemli bir reaksiyonda yer alan tek genin, bu aday genle aynı yolakta birden fazla gen bulunmaması halinde "zenginleştirilmiş" olarak tanımlanmayacağıdır. Bu yüzden, metabolik ağdaki kritik noktaları etkileyen belirli bir DEG listesinden genleri ortaya çıkarmak için metabolik ağ topolojisi ile DEG analizi birleştirilmelidir. DAVID zenginleştirme analizinde bulunmayan ancak metabolik ağda yüksek L-değerine sahip kritik bileşiklerle ilişkili olan genleri tanımladık. Çıkan sonuçlar doğrultusunda; ifadesi değişen gen listelerindeki zenginleşme göstermeyen genlerin de aslında önemli olabileceği, ifadesi değişen gen analizlerinde ağ topolojisini de göz önüne alan biyokimyasal etkiyi de hesaba katan yaklaşımların fonksiyonel zenginleşme analizi ile gözden kaçan genler belirleyebileceği de gösterildi. Bulgularımız gen ifadesi profil analizinde yeni bir bakış açısı sağlama potansiyeline sahiptir. Yaklaşımımız, standart zenginleştirme temelli yaklaşımlarla daha önce fark edilmemiş olan önemli genleri belirleyebilmiştir. Sonuç olarak, zenginleştirilmemiş ancak kritik öneme sahip genlerin açığa çıkabilmesi için "zenginleştirilmiş gen" yöntemlerine ek olarak farklı yaklaşımlar da kullanılmalıdır.