Antidiabetik olarak kullanılan Sitagliptin'in ratlarda genotoksisitesinin değerlendirilmesi

Çalışmada dipeptil peptidaz - 4 (DPP-4) enzim inhibitörünün ilk temsilcisi olan sitagliptinin sağlıklı ratlara artan dozlarda uygulanmasını takiben canlı ağırlık ve kan glikoz düzeyleri üzerine olası etkileri ile in vitro rat lenfositlerinde tek hücre jel elektroforez (Comet) yöntemi ile olası genotoksik etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır.Bu amaçla ortalama 229,26 ± 28,92 g canlı ağırlığında 2 ? 3 aylık toplam 40 adet erkek Wistar-Albino rat kullanıldı. Ratlar doğal gün ışığından yararlanmaları sağlanarak 22 ºC (± 2) tutuldu ve standart rat yemi ile içme suyu ad libitum olarak verildi. Ratlar her grupta 10 adet olacak şekilde 4 gruba ayrıldı. Grup 1; kontrol olup sadece 1 mL serum fizyolojik (%0,9), Grup 2; 1 mg/kg dozda, Grup 3; 10 mg/kg dozda ve Grup 4; 100 mg/kg dozda sitagliptinin aktif şekli olan sitagliptin fosfat monohidrat, ağızdan 1 mL serum fizyolojik ile birlikte 36 gün boyunca uygulandı. Çalışma sonunda elde edilen değerlerin ortalama ± standart hataları verildi. Gruplar arasındaki farklılıklar SPSS 11.5 paket programında One-Way ANOVA varyans analizinde Duncan testi ve t-testi kullanılarak değerlendirildi. P<0.05 altındaki değerler anlamlı kabul edildi.Canlı ağırlıkları değerleri bakımından; uygulama öncesi (0. gün) gruplar arasındaki farklılıkların 36. günde benzer şekilde devam ettiği, hatta 3'üncü grup ile kontrol grubu arasındaki farkın ortadan kalktığı belirlendi. Canlı ağırlık artışının %10 ? 20 aralığında ve en az % 10.05 ile Grup 2'de (P<0.01), kontrol, Grup 3 ve Grup 4'te ise sırası ile % 10.62, % 13.62 ? 18.59 oranında (P<0.001) olduğu tespit edildi. Kan glikoz değerleri bakımından; 36. gün sitagliptin uygulama gruplarının kendi arasında ve kontrol grubu ile 4'üncü grup (P>0.05) arasında fark olmadığı saptandı. Kan glikoz değeri artışının % 2.5 ? 14.25 aralığında ve en az % 2.5 ile Grup 3'de, Grup 2 ve kontrol grubunda ise sırası ile % 9.37 ve % 14.25 (P>0.05), Grup 4'te ise % 7.53 (P<0.05) düzeyinde olduğu tespit edildi. Ratlarda 36. gün elde edilen lenfositlerde genetik hasar indeks (GHİ) değerleri bakımından; gruplar arasında fark (P<0.001) olduğu belirlendi. GHİ'nin sırası ile genotoksik etkinliği bilinen H2O2?pozitif kontrole göre (3.38) en az kontrol grubunda (0.72), bunu Grup 3 (1.15), Grup 4 (1.54) ve Grup 2'nin (1.97) izlediği saptandı.Uygulama sonunda (36. gün) tüm gruplarda ratların normal fizyolojik canlı ağırlık düzeyine erişemediği ve % 10 ? 20 aralığındaki canlı ağırlık artışının fizyolojik gelişim süreci içinde kaldığı dikkate alınarak, sitagliptinin artan doz uygulamalarında önemli derecede canlı ağırlık artışı veya azalmasına neden olmadığı saptandı. Kan glikoz düzeylerinde sitagliptin uygulama öncesi göre artış oranlarının (% 2.5 ? 14.25) fizyolojik kan glikoz aralığında kaldığı, özellikle ratlardaki canlı ağırlık artışı ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, etkin ve yüksek dozlarda sitagliptinin doza bağlı olarak kan glikoz düzeyinde önemli derecede artış veya azalmaya neden olmadığı, dolayısı ile hipoglisemi riskinin oldukça düşük olduğu tespit edildi. İn vivo rat lenfositlerinde hasarlı hücre oranları ve GHİ değerlerinin artan dozlarda sitagliptin uygulaması ile aynı yönde artış göstermediği, dolayısı ile DNA hasarının direkt olarak ilaç uygulamasına bağlı olmadığı; diabet oluşturulmuş hayvanlarda farklı süre ve dozlarda sitagliptinin kullanımını içeren daha kapsamlı çalışmalara gereksinim olduğu kanısına varılmıştır.Anahtar kelimeler: Comet yöntemi, DNA hasarı, DPP-4 enzim inhibitörü, genotoksisite, rat, sitagliptin.