Antikanser etkili 2,4-diaminopirimidin türevi bileşiklerin sentezleri ve etki mekanizmalarının incelenmesi üzerine çalışmalar

Kanser, insan ölümlerine neden olan etkenler arasında üst sıralarda yer almaktadır. Meme kanseri ise özellikle kadınlar arasında en sık görülme ve ölüm oranına sahip kanser türü olarak dikkat çekmektedir. Günümüzde meme kanseri tedavisinde kullanılan mevcut hedeflendirilmiş tedavilere karşı zamanla gelişen terapötik direnç potansiyel yeni hedefler üzerine yapılan çalışmaları da beraberinde getirmiştir. Bu yeni terapötik hedeflerden biri de sentrozom ve mikrotübüller ile etkileşim içinde bulunan hücre içi TACC protein ailesinin bir üyesi olan TACC3 proteinidir. Aşırı ekspresyonu çeşitli kanser türleri ile ilişkilendirilen TACC3 proteinin meme kanseri oluşumunda da rol oynadığına yönelik kanıtlar, bu proteini meme kanseri tedavisinde ilgi çekici hale getirmektedir. 2,4-Diaminopirimidin yapısı ise antikanser etkili ilaç keşfi çalışmalarında sıklıkla tekrarlanan bir motiftir. Bahsedilen bu bilgiler doğrultusunda; araştırma grubumuz tarafından antikanser etkili yeni bir TACC3 inhibitörü bileşik keşfi amacı ile yürütülen çalışmalar sonucunda 3-(4-metoksifenil)-N-(2-morfolinopirimidin-4-il)izoksazol-5-amin kimyasal yapısında bir bileşik keşfedilmiştir. BO-264 olarak adlandırılan bu bileşik, yüksek derecede TACC3 ekspresyonu gösteren insan JIMT-1 (meme) kanseri hücre hattına karşı 188-258 nM gibi oldukça düşük bir IC50 değer aralığında sitotoksisite göstermiştir. Fakat yapılan in vitro ve in vivo farmakokinetik çalışmalarda; insan karaciğer mikrozomlarına hızlı yarılanma ömrü (t1/2= 5,86 dk) ve yüksek hepatik klirens değeri (CLint= 236,44 µL/dk/mg protein) ile metabolik açıdan dayanıksız bir bileşik olduğu sonucuna ulaşılan BO-264'ün farelerde oral biyoyararlanım değeri % 11,8 olarak tayin edilmiştir. Bu tez kapsamında BO-264'ün biyolojik etkinliğini geliştirmek ayrıca in vitro ADME ve biyoyararlanım profilini iyileştirmek amacıyla yetmiş adet yeni türev sentezlenmiştir. Bu türevlerden 4-metoksifenil halkasının üçüncü konumunda flor sübstitüenti taşıyan Bileşik 28, JIMT-1 hücre hattına karşı gösterdiği 13 nM'lık IC50 değeri ile serinin en aktif bileşiği olmuştur. Buna karşın aynı hücre hattında nispeten daha düşük bir etkinliğe (IC50= 206 nM) sahip olan Bileşik 89, iki farklı formülasyonla gerçekleştirilen in vivo farmakokinetik çalışmalarda % 60'ın üzerinde oral biyoyararlanım sergilemiştir. Sonuç olarak Bileşik 89'un antikanser ilaç geliştirme çalışmalarında daha ileri klinik gelişim potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.