Atomoksetin hidroklorür içeren ağızda dağılan mini tablet formülasyonlarının tasarımla kalite (QBD) ile hazırlanması, karakterizasyonu ve dikkat eksikliği ve hiperaktivite tedavisinde etkinliğinin in vivo değerlendirilmesi

Dikkat, konsantrasyon, hareketlilik ve dürtü kontrolü alanlarındaki sorunlarla karakterize olan "Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu" (DEHB), çocukluk çağının en sık görülen psikiyatrik bozukluklarından birisidir. DEHB olan bireyler normal bireylere oranla çok daha fazla antisosyal kişilik bozukluğu ve alkol-madde kullanım bozuklukları gibi psikiyatrik, kapasitenin altında okul başarısı gösterme veya okuldan atılma gibi akademik, sık kazaya uğrama, kazalara neden olma, sık boşanma, erken yaşta gebelik, düşük iş başarısı veya işsizlik gibi sosyal risklere maruz kalmaktadırlar. Bu nedenle DEHB'nin tanı ve tedavisi gün geçtikçe büyük önem kazanmaktadır. DEHB tedavisine yönelik olarak güncel ilaç tedavisinde temel olarak merkezi sinir sistemi uyarıcıları (metilfenidat, deksmetilfenidat, amfetamin ve dekstroamfetamin) ve seçici noradrenalin geri alım inhibitörleri (atomoksetin, venlafaksin) olmak üzere iki farklı grup dikkati çekmektedir. Seçici noradrenalin geri alım inhibitörü olan atomoksetin (ATO), DEHB tedavisinde önemli bir alternatif olduğunun göze çarpması nedeniyle FDA tarafından onaylanan ilk stimulan dışı bir etkin maddedir. Özellikle DEHB'li hastaya, madde kullanımı, tik ve anksiyete bozukluklarının da eşlik etmesi durumunda ATO birinci sırada tercih edilmektedir. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki; DEHB'nin erken teşhisle çocukluk çağında tedavi edilmeye başlanması, tedaviyi kolaylaştırmakta ve ileri yaşlarda daha önce belirtilen sosyal ve psikolojik sorunların ortadan kalkmasına neden olabilmektedir. Bu nedenle, çalışmamızda ATO'nun pediatrik bir ilaç formu üzerinde çalışılması tercih edilmiştir. Pediatrik hastalar, ilaç uygulama yolu, ilaca bağlı toksisite ve tat alma özellikleri dahil olmak üzere farmakoterapinin çeşitli yönleri bakımından yetişkin hastalardan oldukça farklıdır. ATO'nun ilaç piyasasında kapsül formu bulunmaktadır. Ancak çalışmamızda, ATO için ağızda hızlı dağılan mini tablet formülasyonlarının, ağızda dil üzerine yerleştirildiğinde 1 dakika içinde dağılmaları, yolculuk durumunda yutma işlemi için suya ihtiyaç duyulmaması, yutma güçlüğü çeken çocuk hastalarda rahatlıkla kullanılabilir olmaları ve yüksek hasta uyuncuna sahip olmaları nedeniyle pediatrik amaçla kullanılabilecek en uygun dozaj şekli olacağı düşünülmüştür. Bu amaçla, öncelikle etkin maddenin acı tadını maskelemek ve çözünürlüğünü arttırmak amacıyla ATO'nun, beta siklodekstrin (β-CD) ile inklüzyon kompleksleri hazırlanmıştır. Hazırlanan komplekslerin DSC, IR analizleri, ışık ve elektron mikroskobu görüntüleri belirlenmiştir. Hazırlanan ATO-β-CD inklüzyon kompleksleri kullanılarak , her tablette 25 mg ATO olacak şekilde ADMT formülasyonları doğrudan basım yöntemi ile hazırlanmıştır. Hazırlanan ADMT'lerin, ağırlık sapması, friabilite, çap-kalınlık ölçümü, dağılma süresi, çözünme hızı, ıslanma süresi, ıslanma yüzdesi ve stabilite özellikleri belirlenmiştir. Hem ATO-β-CD inklüzyon komplekslerinin, hem de ADMT'lerin optimizasyonunda tasarımla kalitenin ilk basamağı olan deney tasarımı yöntemi kullanılmıştır. ADMT'lerin hazırlanmasında ATO-β-CD inklüzyon kompleksi ve süper dağıtıcı ile birlikte diğer ADMT bileşenleri, ADMT'lerin pediatrik amaçla kullanılacağı göz önüne alınarak seçilmiştir. Optimize edilen ADMT'lerin, etkin maddenin piyasada bulunan kapsül formuna göre daha hızlı çözünme ve dağılma süresine sahip olduğu ve etkin maddenin acı tadının baskılandığı E-tongue ile tat testi ile kanıtlanmıştır. Tüm bu kontroller sonucunda, ATO-β-CD kompleksinin, ADMT şeklinde formüle edilmesi sayesinde de pediatrik amaçla uygulanabilir olduğu belirlenmiştir. Ayrıca nikotin uygulaması ile hiperaktivite sağlanan deney hayvanlarında yapılan in vivo hayvan çalışmaları terapötik etkinliklerinin ümit vaad ettiği görülmekle birlikte, denek sayısının arttırılarak tedavi süresinin uzatılması ile ileri seviyeye taşınmasının uygun olacağı düşünülmektedir.