Baş ve boyun kanseri tedavisinde yenilikçi seramid bileşiği adayı, seramid sinyal yolağı ile mitofaji tetiklenmesi

Seramid, kanser hücresi ölümünü ve tümör büyümesini düzenleyen sinyal yollarında yer alan biyoaktif bir sfingolipiddir. Çeşitli hücre tiplerinde, hücresel strese yanıt olarak seramid sentezi veya birikiminin, seramidin neden olduğu kanser hücresi ölüm mekanizmalarından birini indüklediği bilinmektedir; ölümcül mitofaji. Mitokondri hedefli seramid analogları, kanser hücrelerinde indükletal mitofajiye uygulanan antikanser stratejilerinden birini oluşturur. Bu çalışmada, selenyum LCL768 ile konjuge edilmiş yeni bir piridinyum seramid analoğu olan LCL768'in HNSCC'de ölümcül mitofajiye neden olduğunu ortaya koyduk. Mekanik olarak, verilerimiz LCL768'in C644'te nitrosilasyon yoluyla Drp1 aktivasyonunu indüklediğini gösterdi. Ayrıca, Drp1 aktivasyonu, CerS1/C18-seramid aracılı seramid sinyallemesi için CerS1 trafiğini mitokondriye düzenledi. Ayrıca, verilerimiz LCL768'in esas olarak mitokondride biriktiğini ve endojen C18-seramidin mitokondriyal birikimini indüklediğini göstermiştir. Önemli olarak, LCL768, HNSCC'de mitokondriyal fonksiyonu azaltır. Ayrıca, LCL768, ksenograft türevli tümörlerde seramid aracılı büyüme inhibisyonunu ve hem ksenograft türevli tümörlerde hem de 3D hasta organoidlerinde seramid aracılı mitofajiyi indükledi. Bu nedenle, bu çalışma, HNSCC'de seramid aracılı mitofajiyi düzenleyen yeni bir LCL768 mekanizmasını ortaya koymaktadır.