Investigation of the roles of several micrornas and target genes in colorectal cancer chemoresistance

Kolorektal kanser, dünya genelinde kanser kaynaklı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam etmekte olup, kemoterapiye direnç, tedavi sonuçlarını sınırlamaktadır. Bu tez, iki kemoterapötik ajan olan doksetaksel ve lapatinib'in antikanser etkilerinin moleküler mekanizmalarını araştırmakta ve bunların kolorektal kanser hücre hatlarındaki bazı hedef gen ve mikroRNA ekspresyonu üzerindeki etkilerini incelemektedir. Çalışmanın ilk bölümünde, bu ilaçların farklı kolorektal kanser hücre hatlarındaki sitotoksik etkileri değerlendirilmiş ve muamele sonrası hedef ilişkili genlerin ekspresyonu analiz edilmiştir. Her iki ajan da hücre canlılığını doz bağımlı şekilde anlamlı olarak azaltmıştır. Gen ekspresyon profillemesi, proliferasyonu, transkripsiyonel regülasyon ve onkogenez ile ilişkili genlerin down-regülasyonunu ve apoptosis ile hücre döngüsü ilişkili genlerin up-regülasyonunu gözlemlenmiştir. İlginç bir şekilde, bazı ilaç direnci ile ilişkili genler de indüklenmiş olup, sürdürülebilir terapötik etkinlik önünde potansiyel engelleri işaret etmektedir. Çalışmanın ikinci bölümünde, doksetaksel ve lapatinib'e yanıt olarak seçilmiş kanser ilişkili mikroRNA'ların modülasyonu incelenmiş ve miR-595'in onkogen E2F7 üzerindeki düzenleyici rolü araştırılmıştır. Yapılan uygulama birkaç mikroRNA'nın hücre hattına bağlı olarak farklı ekspresyon paternlerini değiştirmiştir. Özellikle, miR-595'in E2F7 ekspresyonunu negatif olarak düzenlediği ve bunun kemoterapi direncini etkileyebilecek fonksiyonel bir etkileşim önerdiği gözlemlenmiştir. Bu bulgular, doksetaksel ve lapatinib tarafından indüklenen moleküler yanıtlar hakkında yeni bilgiler sunmakta ve miR-595/E2F7 ekseninin hedeflenmesinin kolorektal kanserde kemoterapi etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir.