Benzazol-2-karboksamit türevleri üzerine DFT hesaplamaları ve moleküler yerleştirme çalışmaları

Yeni sentezlenen benzazol-2-karboksamit türevi moleküllerin (N-(benzo[d]tiyazol-2-il)benzamit, N-(benzo[d]tiyazol-2-il)-4-klorobenzamit, N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzamit, N-(benzo[d]oksazol-2-il)benzamit, N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-klorobenzamit, N-(benzo[d]oksazol-2-il)-4-klorobenzamit, N-(benzo[d]tiyazol-2-il)-4-metilbenzamit, N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilbenzamit, N-(benzo[d]oksazol-2-il)-4-metilbenzamit) deneysel ve mekanik kuantumsal hesaplamalarından elde edilen sonuçlarının karşılaştırmalı analizleri yapılarak, daha önce çalışılmış olan benzer yapıların kanser hücrelerine karşı potansiyel potent ve selektif sitotoksik aktiviteleri ile kıyaslanabilir bir performansa sahip yeni ilaç adayı moleküller elde edilmesi amaçlanmıştır. Bileşiklerin X-ışını kırınım (XRD) desenleri, Cu Kα radyasyonu (λ = 1.5406 Å, 45 mV ve 40 mA) kullanılarak X-Işını kırınım ölçer ile toplanmıştır. Bileşiklerin optimizasyon işlemleri Gaussian 09W paket programı ve GaussView 5.0 arayüz programı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Hesaplamalarda moleküllerin gaz fazında oldukları kabul edilerek DFT/B3LYP teori/fonksiyonelleri ve 6-311++G(d,p) baz seti kullanılmıştır. Bileşiklere ait titreşimsel hesaplamalar yapılmış, titreşimsel atamaların doğruluğunu artırmak için (Potential Energy Distribution) VEDA4 programı kullanılmıştır. Bileşiklerin FT-IR spektrumlarının elde edilebilmesi için Perkin Elmer 400 (USA) FTIR/FIR Spectrometer Frontier spektrofotometresi (32 scan, 4000–650 cm⁻¹ dalga sayısı aralığı) kullanılmış ve spektrumlar dalga sayısı (cm⁻¹) baz alınarak değerlendirilmiştir. Spektrumlar Spectrum v2.0 Software yazılımı ile yorumlanmıştır. Sonrasında teorik olarak hesaplanan IR spektrumları ile deneysel spektrumların karşılaştırmalı analizleri gerçekleştirilmiştir. Moleküllerin NMR analizleri teorik olarak ¹H-NMR ve ¹³C-NMR spektrumları üzerinden, IEFPCM yöntemi kullanılarak B3LYP/6-311++G(d,p) düzeyinde DMSO çözücüsünde yeniden optimize edilerek yapılmıştır. ¹H ve ¹³C-NMR kimyasal kayma değerleri, standart GIAO/B3LYP/6-311++G(d,p) (Gauge-Independent Atomic Orbital) yaklaşımıyla DMSO çözücüsünde hesaplanmıştır. Üzerinde çalışılan moleküllere ait frontier orbitaller (HOMO-LUMO) ve moleküler elektrostatik potansiyel (MEP) yüzeyleri, optimize yapılar üzerinden oluşturulan *chk dosyaları kullanılarak elde edilmiştir ve ilaç tasarımında öncü rol oynayabilecek bu dağılımlar ve yüzeyler araştırılmıştır. İlaç tasarımı hem zaman hem maliyet açısından oldukça yüksek gereksinimlere sahip olduğundan, son yıllarda geliştirilen bilgisayarlı ilaç tasarımı yaklaşımları zaman ve maliyetin azaltılması açısından büyük önem kazanmıştır. Farmasötik ve organik kimyasal hesaplamalarla ilaç tasarımı yapabilmek için in silico yöntemler kullanılmaktadır. Tezimiz kapsamında bileşiklerin etki mekanizmalarını aydınlatmak amacıyla moleküler modelleme tekniklerinden biri olan moleküler docking yöntemi ile hesaplamalar gerçekleştirilmiştir. Enzimin aktif bölgesindeki amino asitlerle bileşiklerin nasıl kenetleneceğini ve yüksek inhibitör aktiviteye sahip bileşiklerin etkileşimlerini değerlendirmek için Schrödinger Maestro yazılımı kullanılmıştır.