Benzer klinik bulgular gösteren birden fazla etkilenmiş olgu bulunan ailelerde genetik etiyolojinin tüm ekzom dizileme yöntemi ile araştırılması

Genetik hastalıklar, Mendel ve non-Mendel hastalıklar olarak iki büyük grup altında incelenir. Nadir hastalıkların yaklaşık %80'inin genetik kökenli olduğu düşünülmekte olup birçoğunun monogenik Mendel kalıtım modeli ile uyumlu olduğu bildirilir. Klinik bulgular genetik etiyolojisi bilinen bir sendroma yönlendirirse, bu olgularda hedefe yönelik genetik testler uygulanarak tanıya katkı sağlanmaktadır. Klinik bulgularla tanısal bir yaklaşım kurulamayan olgularda ise klasik genetik testler uygulanmakta ancak tüm bu uygulamalara karşın olguların yaklaşık yarısı tanı alabilmektedir. Böyle durumlarda 'reverse tanı' olarak nitelendirilen testten tanıya ulaşım sağlayan yeni nesil dizi teknolojilerinden yararlanılmaktadır. Bu tip teknolojilerin pratikte en sık kullanılanı tüm ekzom dizileme (TED)dir. Tez kapsamında, aynı ailede benzer klinik bulgulara sahip en az iki etkilenmiş olgu bulunan, klinik bulguları bilinen bir sendromla uyumlu olmayan, mikroskobik ve submikroskobik herhangi bir kromozomal değişim saptanmayan üç aileden üç indeks olgu ile beş aile bireyine TED uygulanarak etiyolojide rol oynayan olası değişimler araştırıldı. Yapılan analizler sonucunda indeks olgularda klinik bulgularıyla olası ilişkili dört farklı gende (CCDC88C, FLNA, RP1L1, NUP188) varyantlar saptandı. Sanger dizileme yöntemiyle doğrulanan ve aile çalışmaları yapılan bu varyantlardan ikisi herhangi bir hastalık ilişkisi daha önce bildirilmeyen yeni değişimlerdi (FLNA'da c.1829-1G>T (p.(?)) ve NUP188'de c.124C>T (p.Arg42Ter), ikisi ise daha önce bildirilmiş olan (CCDC88C'de c.1915C>T (p.Arg639Ter) ve RP1L1'de c.455G>A (p.Arg152Gln) varyantlardı. Çalışmaya dahil edilen olguların tümünde bir değişim saptanmış olsa da, örnek sayısının azlığı ve seçim kriterleri nedeniyle TED tekniğinin her olguda benzer tanı katkısı sağlayacağını iddia etmek fazla iyimser olacaktır, ancak çalışmamız 'yöntemden tanıya' giden yolda yaklaşımsal aşamaları sunması bakımından, tanıları kesinleşen ailelere genetik danışma verilmesi ve hastalığı önleyici stratejiler konusunda bilgilendirilmeleri bakımından önemli olmuştur. Sonuç olarak çalışmamız TED'in hastalık ilişkili bilinen genlerde olduğu kadar, yeni varyasyonları tespit etmek ve hastalık ilişkili yeni genleri araştırmaya yönelik katkısını da göstermektedir.