Böbrek kanseri hücre hatlarında cabozantinibin otofajik etkinliğinin in vitro değerlendirilmesi

Otofaji, hücrenin strese karşı zarar görmüş bileşenlerinin lizozomlar aracılığıyla parçalanarak geri dönüştürülmesini kapsayan bir mekanizmadır ve birçok kanserde ikili bir rol üstlenerek hücre koruyucu veya hücreyi ölüme götüren bir süreç olarak çalışabilir. Renal hücre karsinomları (RHK) tedavisinde birçok farklı anti-kanser ilaç kullanılsa da tedavi sonrası ilaç direnci nedeniyle beş yıllık sağ kalım oranı %10'dur ve bu dirençten büyük oranda otofajinin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Cabozantinib RHK tedavisi için 2016 yılında FDA tarafından kabul edilen ve sağ kalım oranını RHK'da kullanılan diğer anti-kanser ilaçlarında göre anlamlı olarak arttırdığı bilinen bir çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu tez çalışmasında cabozantinibin A498 ve ACHN'de otofajik ve apoptotik etkinliği gösterilmiştir. Cabozantinib iki hücre hattında da LC3-II ve ULK1 birikimine neden olarak otofajiyi arttırmıştır. Otofajinin klorokin (CQ) ile baskılanması apoptozu arttırmıştır. Cabozantinib, iki hücre hattında da olasılıkla cabozantinibin mitokondrilerde birikmesinden kaynaklanan ve AMPK aracılığıyla otofajik aktivasyona neden olan mitokondriyal hiperpolarizasyona neden olmuş, hücre içindeki ROS miktarını arttırmıştır. Met inhibitörü olan cabozantinib, Met'in etkilediği ve otofajiyle ilişkili olduğu bilinen proteinlerden Akt'yi baskılasa da ERK'i güçlü bir şekilde baskılayamamıştır. Cabozantinibin hücreleri S veya G2/M fazında tuttuğu gösterilmiştir. Bu da cabozantinibin doğrudan veya dolaylı olarak DNA hasarına etki ettiğini düşündürmektedir. Sonuç olarak bu tez çalışmasından elde edilen bilgiler otofaji düzenlenmesinin RHK tedavisinde yeni yaklaşımlar sağlayacağını göstermektedir.