CLK8 reprograms rhythmic transcriptome and delay replicative senescence in MRC-5

Sirkadiyen saat, yaklaşık 24 saatlik bir periyotta davranışsal/veya fizyolojik değişiklikleri düzenleyen organizmalardaki zaman tutma sistemlerinden biridir. Bu ritmik değişiklikler, moleküler düzeyde çekirdek saat proteinleri aracılığıyla bir transkripsiyonel-translasyonel düzenleyici geri besleme döngüleri (TTFL) mekanizması tarafından üretilir. Basitçe, BMAL1 ve CLOCK, PER2 ve CRY1 gibi E-box içeren genlerin ekspresyonunu heterodimerize eder ve aktive eder. PER2:CRY1 kompleksi, Kazein kinaz Iε/δ ile birlikte çekirdeğe yer değiştirir ve kendi ifadesini bastırır. Gen kodlayan genlerin yaklaşık %43'ü, genlik ve periyot açısından ilerleyen yaşla birlikte giderek bozulan sirkadiyen saatin kontrolü altındadır. Sirkadiyen saat, üreme, bağışıklık ve gelişme gibi hayati sistemlerle doğrudan bağlantılı olduğundan, homeostaz için sirkadiyen saatin uygun şekilde bakımı çok önemlidir. Grubumuz kısa süre önce sirkadiyen genliği artıran küçük bir molekül olan CLK8'i tanımladı. CLK8'in yaşlanan hücreler üzerindeki etkisini ve in vitro sirkadiyen saatin sağlamlığı üzerindeki etkisini araştırmak için insan akciğer fibroblast hücrelerini (MRC-5) düzenli olarak CLK8 ile tedavi ettim. CLK8'in yaşlı hücrelerin sirkadiyen saatini korumaya yardımcı olduğunu ve telomeraz aktivitesini artırarak ve telomerleri koruyarak hücresel yaşlanmayı azalttığını gösterdim. Ayrıca, RNA dizilimi kullanarak CLK8'in etkisini anlamak için genom çapında bir yaklaşım benimsedim. RNA-seq verilerinin analizi, CLK8'in genlerin salınımını sürdürdüğünü ve yaşlanmada anahtar rol oynadığını ortaya çıkardı. Bu sonuçlar, CLK8'in sirkadiyen saat ile ilgili yaşa bağlı hastalıkların tedavisinde büyük potansiyel gösterdiğini göstermektedir.