Deferasiroks'un genotoksik ve sitotoksik etkisi

Bu çalışmanın amacı, deferasiroksun potansiyel genotoksisitesinin olup olmadığının çeşitli kısa süeli testlerle saptanmasıdır. Deferasiroks çeşitli nedenlerle ortaya çıkan demir depolama hastalığının (hemokromatoz) tedavisinde kullanılan demir şelatörlerden birisidir. Çalışmada test maddesi olarak deferasiroksun ticari formu olan Exjade kullanılmıştır. Sağlıklı bireylerden alınan periferal lenfositleri, in vitro şartlarda metabolik aktivatör (S9 mix) yokluğunda ve varlığında, kardeş kromatid değişimi (KKD) testi ve kromozom aberasyon (KA) testleri için kullanılmıştır.İlaveten sıçan kemik iliği hücrelerinde kromozom aberasyon testi de uygulanmıştır. Çalışmadan elde edilen bulgular incelendiğinde, test maddesinin periferal lenfositlerdeki 24 saatlik uygulamasında en düşük dozu ve 48 saatteki bütün dozları KKD frekansını anlamlı (P<0.05) şekilde artırmıştır. S9 mix varlığında ise sadece en yüksek konsantrasyonda (40 µg/ml) anlamlı KKD artışı saptanmıştır. Bundan başka deferasiroks bir doz (10 µg/ml, 24 saat) hariç bütün dozlarda uygulama süreleri ve S9 mix varlığından bağımsız olarak kromozomal anormalli hücre sayılarının önemli düzeyde artmasına neden olmuştur. Benzer şekilde test maddesinin sıçanlara uygulanan en yüksek iki dozu (500 ve 1000 mg/kg) kemik iliği hücrelerinde KA frekansı sadece 12 saatlik muamelede istatistiksel olarak artmıştır. Ancak 24 saatlik uygulamaların hiç birinde anlamlı bulgular saptanmamıştır. Hücre başına düşen kromozomal anormallik (KA/hücre) sayısı da KA'lı hücre frekansı ile tutarlılıklar göstermektedir. Deferasiroks, in vitro şartlarda proliferasyon indeksi (PI) ve mitotik indeks (MI) değerlerini, istisnalar hariç genel anlamda düşmesine neden olmuştur. Test maddesi sıçan kemik iliği hücrelerinde bir doz (20 mg/kg, 24 saat) hariç mitoz bölünmeyi artırıcı yönde etki göstermiştir. Bu bulgu, S9 mix uygulanmış in vitro çalışmalardan elde edilmiş Mİ değerleriyle benzerlikler göstermektedir.