Role of astrocytic glycogen in delirium pathogenesis

Giriş: Deliryum hastanede yatan hastalarda çok sık tanı koyulan akut nöropsikiyatrik bir sendromdur. Bir deliryum atağı geçirmek, bağımsız bir değişken olarak mortalite ve demans riskini arttırmaktadır. Yaygınlığına ve ciddi sonuçlarına rağmen deliryum patogenezi henüz aydınlatılamamıştır. Sistemik inflamasyon, hipoglisemi ve uyku deprivasyonu deliryuma neden olabilen tablolardan bazılarıdır. Ayrıca birkaç faktörün aynı anda bulunmasının deliryum riskinde daha da artışa neden olduğu bilinmektedir. Beyinde astrositlerde depolanan glikojen hipoglisemik durumlarda ya da artmış glutamaterjik uyarım esnasında nöronların kullandığı önemli laktat kaynaklarından biridir. Glikojenin ayrıca sinaptik plastisite ve uzun süreli hafıza oluşumunda da rol oynadığı bilinmektedir. Beyinde glikojen depolarının boşalmasına neden olan uyku deprivasyonu deliryum için de bir risk faktörüdür. Tüm bunlar göz önüne alındığında astrositik glikojenin kullanılamaması deliryumu tetikleyen ya da kötüleştiren faktörlerden biri olabilir. Amaç: Bu tez çalışmasında ilk olarak, astrositik glikojenin deliryum patogenezindeki rolünü araştırmayı amaçladık. Ek olarak bir glikoz tedavi grubu da dahil ederek, dışarıdan glikoz verilmesinin glukojen yıkımının engellenmesine beğlı bulguları düzeltip düzeltmeyeceğini göstermek istedik. Son olarak hayvanları bir ay takip ederek modelimizin geç kognitif hasar yapıp yapmadığını ortaya koymayı amaçladık. Yöntem: Çalışmamıza 14 aylık 74 erkek C57 ırkından fare dahil edildi. Deliryum modelinden bir hafta önce bütün hayvanlara intraserebroventriküler kanül yerleştirildi. Intraperitoneal LPS (0.33mg/kg) uygulamasından bir saat önce DAB+LPS grubuna 2µl 5.9M DAB enjekte edildi. Kontrol ve yalnız LPS alan gruba ise ayı hacimde steril salin verildi. Glukoz tedavisi LPS enjeksiyonları ile birlikte ve 2,5 saat sonra olmak üzere iki kez 2mg/kg D-glukoz uygulanması ile sağlandı. İlk 24 saatte açık alan, gömülmüş yemek ve Y-labirenti testleri uygulandı ve bu testler bir ay sonra yeni objeyi tanıma testi ile beraber tekrarlandı. Ayrıca kan şekeri, IL-1β, laktat, glukagon, insulin, amiloid β 1-41, total ve fosforile TAU seviyeleri ölçüldü. Ek olarak beyindeki glukojen depolarının gösterilmesi için PAS boyaması yapıldı. Astrosit ve nöron sayıları ile sırasıyla GFAP ve Neun immünfloresan boyamaları ile ölçüldü. Bulgular: Deliryum modelinden sonraki 3-6 saat içinde DAB+LPS grubu sadece LPS alan gruba göre davranış testlerinde daha kötü performans gösterdi. Glukoz tedavisi bu DAB'a bağlı kötüleşmeden korudu. Kan şekeri, LPS alan tüm gruplarda ilk gün kontrollere göre düşüktü ancak sadece DAB alan grupta 4. saatte kontrollerden yüksek ölçüldü. Glukoz tedavisi hipoglisemiden korumamakla beraber süresini kısalttı. PAS pozitif boyanan alan sadece DAB alan grupta artmıştı. Glukoz tedavi grubunda ise hem PAS pozitif boyanan alan korunmuş, hem de hipokampüs laktat seviyesi azalmış olarak bulundu. Plazma IL-1β seviyesi sadece LPS alan grupta yüksek ölçüldü. Bununla beraber, bütün DAB verilen gruplarda hipokampüs IL-1β seviyeleri azalmıştı. Son olarak birinci günün sonunda GFAP expresyonu kontroller hariç tüm gruplarda hipokampüs ve glia limitansta artmış olarak bulundu. Kronik dönemde, sadece DAB+LPS grubu kontrollere göre hafıza testlerinde kötü performans gösterdi. Neun işaretli alan sayısında fark saptanmamakla beraber, bu grubun hipokampüs ağırlıkları azalmış ayrıca beyin Aβ 1-42 protein seviyesi artmıştı. Ayrıca glia limitansta GFAP expresyonu halen artmış olarak korunuyordu. Sonuç ve Yorum: Bu çalışmada, yaşlı farede LPS ile tetiklenen kognitif bulguların, beyinde astrositik glikojen kullanımının engellenilmesi ile kötüleştiği gösterilmiştir. Ayrıca bir ay sonra DAB+LPS grubu halen kontrollere göre daha kötü kognitif performans göstermiş ve beyinlerinde nörodejenerasyonu işaret eden değişiklikler olduğu saptanmıştır. Glikoz tedavisi DAB ile indüklenen kognitif kötüleşmeden hem akut hem kronik dönemde koruyucu olmuştur. Sonuç olarak, sistemik bir inflamasyon anında beyinde glikojen kaynaklı bir laktat eksikliği olması, dekompansasyona ve deliryum atağına bağlı bulguların kalıcı olmasına yol açmaktadır.