Deneysel sirkadyen ritim bozukluğunun kardiyovasküler sistem üzerine etkilerinin araştırılması

Sirkadiyen ritmin bozulması, yalnızca uyku düzenini değil, aynı zamanda kardiyovasküler sistemin temel fizyolojik işlevlerini derinlemesine etkileyen kritik bir risk faktörüdür. Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde erken ölümlerin başlıca nedenleri arasında yer almakta olup, bu hastalıkların patogenezinde sirkadiyen ritmin rolü giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Sirkadiyen biyolojiyi hedef alan farmakolojik yaklaşımlar, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde yenilikçi terapötik stratejiler geliştirilmesine olanak sunmaktadır. Bu çalışmada, sirkadiyen ritim bozulmasının kardiyovasküler sistem üzerindeki çok yönlü etkilerini değerlendirmeyi ve melatonin ile nobiletinin bu etkiler üzerindeki terapötik potansiyellerini karşılaştırmalı olarak ortaya koymayı amaçladık. Çalışmada, ağırlıkları 320–370 g toplam 40 adet erkek Sprague Dawley sıçan rastgele olarak beş gruba ayrıldı: Kontrol (K, n=8), Sirkadiyen Ritim Bozukluğu (SRD, n=8), Melatonin (MLT, n=8), Nobiletin 15 mg/kg (NOB15, n=8) ve Nobiletin 30 mg/kg (NOB30, n=8). Tüm gruplar, 10 günlük adaptasyon süresince 12 saat aydınlık / 12 saat karanlık (12:12 LD) döngüsüne maruz bırakıldı, ardından kontrol grubu hariç diğer gruplara 21 gün boyunca sirkadiyen ritim bozukluğu protokolü uygulandı. Deney süresince melatonin (10 mg/kg/gün) ve nobiletin (15 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün) ilgili gruplara intraperitoneal yolla uygulandı. Deney sonunda sağ juguler ven kateterizasyonu ile hemodinamik ölçümler yapıldı, ardından kalp ve aort dokuları çıkarılarak biyokimyasal, morfometrik, histopatolojik ve immünohistokimyasal analizler gerçekleştirildi. Hemodinamik ölçüm parametrelerinden, maksimum dP/dT değeri NOB15 grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde azaldı (p<0,05). Minimum dP/dT değerleri açısından gruplar arasında anlamlı fark bulundu (p<0,05); kontrol grubu en düşük ortalamaya sahipti. Aort endotel MDA düzeyleri kontrol grubunda diğer gruplara göre anlamlı düzeyde yüksek bulundu (p<0,05). Histopatolojik analizlerde SRD grubunda miyokardiyal ödem, vakuolizasyon, hücre içi ayrışmalar ve konjesyon gibi belirgin dejeneratif değişiklikler gözlendi, melatonin ve nobiletin uygulamaları bu yapısal bozulmaları anlamlı ölçüde azalttı (p<0,001). İmmünohistokimyasal değerlendirmelerde, SRD grubunda kalp ve aort endotel dokularında PER2 ekspresyonunda anlamlı azalma, TRL4 ekspresyonunda ise anlamlı artış saptandı. Buna karşın melatonin ve nobiletin uygulamaları, PER2 ekspresyonunu belirgin ve anlamlı derecede arttırdı, TRL4 ekspresyonunu ise belirgin ve anlamlı derecede azalttı (p<0,001). Sonuç olarak çalışmamız, sirkadiyen ritim bozulmasının kardiyovasküler yapı ve işlev üzerinde çok yönlü olumsuz etkiler oluşturduğunu; melatonin ve özellikle nobiletinin bu süreçte koruyucu ve düzenleyici etkiler gösterebileceğini moleküler ve fonksiyonel düzeyde ortaya koydu. Anahtar kelimeler: Sirkadiyen Ritim, Kardiyovasküler, Melatonin, Nobiletin