Fasiyoskapulohumeral musküler distrofi (FSHD) ve ilgili fenotiplerde yeni nesil dizilemenin tanısal rolü

Fasiyoskapulohumeral müsküler distrofi (FSHD), yüz, omuz ve üst kol kaslarını etkileyen ilerleyici kas güçsüzlüğü ile karakterize, en sık görülen üçüncü genetik nöromusküler hastalıktır. FSHD tip 1 (FSHD1) olarak sınıflandırılan vakaların yaklaşık %95'inde hastalık, 4q35 kromozomu üzerindeki D4Z4 tekrar bölgesinin kısalmasından kaynaklanır. Geri kalan vakalar, FSHD tip 2 (FSHD2) olarak sınıflandırılır ve bunlar temel olarak SMCHD1 genindeki patojenik varyantlardan, daha küçük bir alt küme ise LRIF1 ve DNMT3B genindeki varyantlardan kaynaklanır. Bu varyantlar, sadece D4Z4 hipometilasyonuna ve anormal DUX4 aktivasyonuna yol açmakla kalmaz, aynı zamanda sınırda D4Z4 tekrar kısalması olan FSHD1 hastalarında fenotipi de etkileyebilir. FSHD'nin tanı algoritması, tanıyı doğrulamak veya dışlamak ve ayırıcı tanı gerektiren vakaları ayırt etmek için D4Z4 tekrar ünitesi analizini ve FSHD ile ilişkili genlerin analizini içerir. Moleküler taraklama (MT) tekniği, D4Z4 tekrar kısalmalarının hassas ve etkili analizi için kritik bir araç olmuştur. Öte yandan, NGS bu yaklaşımı tamamlayarak özellikle FSHD2 vakalarına özgü daha geniş bir genetik perspektif sunar. Bu yaklaşım, hastalık belirtilerini ve şiddetini etkileyebilecek SMCHD1, LRIF1 ve DNMT3B değişimlerinin yanı sıra nöromüsküler hastalık ilişkili diğer genlerdeki değişimlerin belirlenmesini sağlar. Bu, ayırıcı tanıyı geliştirir, yanlış sınıflandırmayı önler ve genotip-fenotip korelasyonlarının etkin yapılmasını sağlar. Bu çalışmada, 96 hastanın D4Z4 tekrar üniteleri MT tekniği ile belirlenmiştir. Bu grupta D4Z4 kısalması saptanmadığı veya sınırda tekrar sayısı görüldüğü için FSHD2 şüphesi olan 12 hastaya Tüm Ekzom Sekanslama uygulanmıştır. MT analizi, analiz edilen hastaların 82'sinde kısalmış D4Z4 4qA tekrar ünitesi (1–10 tekrar ünitesi), bunlardan 15'inde sınırda kısalma (8–10 tekrar ünitesi) tespit etmiştir. 12 hastada kısalma gözlenmezken, 2 hastada ise yalnızca 4qB tekrar alleli bulunduğu ortaya çıkmıştır. SMCHD1'deki patojenik varyantlar, sınırda gruptan iki hastada ve D4Z4 tekrar ünitesinde kısalma gözlenmeyen gruptan bir hastada olmak üzere üç hastada saptanmıştır. Ek olarak, iki hastada CAPN3 varyantları tespit edilmiş ve Limb-Girdle Müsküler Distrofi 2A (LGMD2A) tanısını düşündürmüştür. Geri kalan vakalarda genetik bulgular sonuçsuz olsa da 1 vakada FHL1 geninde bulunan belirsiz öneme sahip varyant dikkat çekmiştir. Bulgularımız, klinik FSHD tanısı almış hastalarda kısalmaya uğramış D4Z4 alellerinin yaygınlığı konusunda mevcut bilimsel çalışmalarla büyük ölçüde uyumludur. Bu durum, özellikle D4Z4 alellerinde kısalma görülmeyen küçük bir hasta grubunda kesin tanı için Yeni Nesil Dizileme (NGS) teknolojisinin ne kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır. Dahası, NGS'nin FSHD'nin klinik olarak neden bu kadar farklı seyrettiğini (klinik heterojenite) ve FSHD'ye benzeyen diğer hastalıkları (ayırıcı tanı) anlamamıza yardımcı olabilecek örtüşen genetik faktörleri ortaya çıkarma potansiyelini araştırmanın kritik önem taşıdığını belirtmektedir.