Diarilpirazol türevi bileşiklerin sentezi ve antiplatelet etkilerinin incelenmesi üzerinde çalışmalar

Dünyadaki en yaygın ölüm nedenlerinden biri koroner arteriyel trombozun neden olduğu akut miyokardiyal enfarktüstür (MI). Arteriyel trombozun oluşmasında ise plateletler (trombositler) önemli rol oynamaktadır. Plateletlerin endotel hasarını takiben adezyona uğrayıp aşırı aktivasyonları sonucu agrege olmaları hasarlı damarda pıhtı oluşumuna neden olarak vasküler tıkanıklığa yol açmaktadır. Plateletlerin özellikle koroner ve serebral arter tıkanmalarda rol aldığı bilinmektedir. Bu sebeple, platelet agregasyonunu engelleyen tedaviler aterotromboza bağlı gelişen akut koroner sendrom, MI ve felç vakalarının önlenmesinde ve tedavisinde çok önemlidir. Klinikte güncel antiplatelet tedavide en yaygın kullanılan ilaçlar aspirin, ADP P2Y12 reseptör antagonisti tiyenopiridin türevleri (örn; klopidogrel), ?IIbß3 integrin (GPIIb/IIIa) antagonistleri (örn; tirofiban) ve fosfodiesteraz inhibitörleri dipiridamol ve silostazoldur.Antiplatelet etkili yeni molekül bulma çalışmalarında farklı kimyasal yapıda birçok bileşiğe rastlanmaktadır. Bununla beraber bu bileşiklerin yapısal özellikleri ile antiplatelet etkileri arasındaki ilişkiyi gösteren yapı-aktivite çalışması sınırlı sayıdadır. Bu sebeple, geliştirilen bileşiklerin farmakoforik özelliklerinin belirlenmesi ve bu çalışma sonuçlarından faydalanarak etkin inhibitörlerin tasarlanabilmesi için önem taşımaktadır. Bu amaçla başlattığımız tez çalışmalarımızda 5-(4-klorofenil)-1-(6-metoksipiridazin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilik asit (Bileşik 2) ana yapısından hareketle bir seri ester ve amit türevi bileşik sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin araşidonik asitle indüklenen platelet agregasyonu üzerindeki inhibitör etkileri 100 µM tek dozda test edilmiş ve agregasyonu %96-100 oranında inhibe ettikleri bulunmuştur. Bileşiklerden sadece Bileşik 9 kollajen ile indüklelen platelet agregasyonuna karşı test edilmiş ve % 67 oranında inhibitör etkisi tespit edilmiştir. Bu verilerin ışığında, bu tez çalışmasında seçilen ana yapının antiplatelet etki için uygunluğu kanıtlanmış ve bu yapı üzerinde yapı-aktivite çalışmaları için daha ileri çalışmaların gerekliliği ortaya konmuştur.