Disülfiram ile muamele edilen multipl miyelom hücrelerinde ferroptozis hücre ölüm yolağının araştırılması

Multipl miyelom (MM), kemik iliğinde anormal plazma hücrelerinin çoğalması sonu-cu oluşan dünyada en yaygın ikinci kan kanseri tipidir. MM tedavisinde son terapötik ge-lişmeler MM hastalarının sağ-kalım sürelerinin artmasında oldukça etkili olmasına rağmen çoğu hastanın kaçınılmaz bir şekilde relaps ve mevcut tedavilere dirençli hale gelmesinden dolayı MM, hâlâ öldürücü maligniteler arasında yer almaktadır. Bu nedenle, MM'da malig-niteyi yönlendiren farklı moleküler yolları hedefleyen yeni ajanların geliştirilmesine gerek duyulmaktadır. Disülfiram (DSF), ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı alkolizm tedavisinde yıl-lardır kullanılmakta ve çeşitli kanser türlerinde antikanser etkiler sergilediği bilinmektedir. Yakın zamanda, DSF'ın özellikle kanser hücrelerinde ferroptozisi uyararak kanser gelişimini ve metastazını baskıladığı gösterilmiştir. Ferroptozis, demire bağımlı artan lipid peroksidasyonu ile karakterize apoptotik ol-mayan düzenli bir hücre ölümü şeklidir. DSF'ın MM hücrelerinde ferroptozis üzerine olan etkisi bilinmediğinden, bu tez çalışmasında DSF'ın MM'da ferroptozis hücre ölümü üzerine olan etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. MM hücre hatlarında (NCI H929, U266 ve RPMI 8226) DSF'ın antikanser etkinliği MTT yöntemi ile teyit edilmiştir. Sonrasında lipid peroksidasyon belirteci olarak kullanılan malondialdehit (MDA) miktarının tayini MDA analizi ile tespit edilmiştir. Sitozolik ROS belirteci olan H2DFCDA ve mitokondriyal membran yoğunluğunun göstergesi olan JC-1 boyalarının akış sitometrisinde değerlendirilmesi ve son olarak ferroptotik biyo-belirteçlerin mRNA ekspresyon seviyelerinin kantitatif eş-zamanlı PCR analizi ile ferroptozis araştırıl-mıştır. Elde edilen sonuçlar, her üç MM hücre hattında DSF'ın lipit peroksidasyonunu, si-tozolik ROS'u ve mitokondriyal membran yoğunluğunu önemli miktarda arttırdığını, fer-roptotik biyo-belirteçlerden GPX4, transferrin SAT1 ve SLC7A11 mRNA ekspresyon se-viyelerini ise azalttığını gösterdi. Sonuç olarak, elde ettiğimiz veriler DSF'ın MM hücrele-rinde ferroptozisi uyardığını göstermektedir.