The ameliorative effect of rosmarinic acid and epigallocatechin gallate against doxorubicin-induced genotoxicity

Doksorubisin (Doks), birçok kanser türüne karşı etkili bir antineoplastik ilaçtır. Fakat, Doks'un normal hücreler üzerindeki genotoksisitesi istenmeyen sonuçlara yol açabilmektedir. Fenolik bileşiklerin antitümör, antioksidan ve antigenotoksik etkileri yoğun olarak araştırılmış ve son yıllarda kullanımları oldukça artmıştır. Rosmarinik asit (RA) ve epigallocatechin gallate (EGCG), bitkiler aleminde yaygın olarak bulunan fenolik bileşiklerdir. Bu çalışmada, RA ve EGCG'nin tek başına ve kombinasyon halinde Doks kaynaklı genotoksisite üzerindeki koruyucu etkisi, komet testi, sitokinez-blok mikronükleus testi ve Ames testi de dahil olmak üzere çeşitli in vitro test sistemleri ile araştırıldı. Doks kaynaklı genotoksisitede serbest radikallerin de rol oynadığı gösterilmiştir. Bu nedenlerle reaktif oksijen türlerinin oluşumu da bu çalışmada incelenmiştir. Ayrıca, bu kombinasyonların Doks'un kemoterapötik etkisi üzerindeki sinerjistik/antagonistik etkileşimi, tümör hücre hatlarında araştırılmıştır. Bulduğumuz sonuçlar, EGCG ve RA'nın genotoksik etki göstermediğini, ancak Doks'un CHO-K1 ve TK6 hücrelerinde genotoksisiteyi arttırdığını göstermektedir. EGCG ve RA, komet, mikronükleus ve Ames testlerinde Doks'un neden olduğu genotoksik etkileri önemli ölçüde azaltmıştır. EGCG ve RA'nın antioksidan özellikleri ve ayrıca DNA tamir mekanizmalarına etki etme yetenekleri, genoprotektif özelliği kazandırmış olabilir. Ayrıca, RA, CHO-K1 hücrelerinde hücre içi reaktif oksijen türlerinin oluşumunu azaltmıştır. Ancak EGCG'nin yüksek konsantrasyonlarının sahip olduğu pro-oksidan etkiden dolayı oksidatif strese ve hasarlı hücrelere karşı koruma sağlayamamıştır. Doks, MCF-7 hücrelerine karşı daha seçici iken, EGCG ve RA, MDA-MB-231 hücrelerine karşı daha selektif olarak bulunmuştur. EGCG veya RA, Doks ile birlikte meme kanseri hücrelerine uygulandığında her iki meme kanseri hücre hattında sinerjik etki gözlenmiştir. Bu çalışmada EGCG ve RA'nın meme kanseri hücrelerinde Doks'un hücre canlılığını azaltıcı etkisini indüklemede ve Doks'un neden olduğu genetik hasarı azaltmada etkili olduğu bulunmuştur. Anahtar kelimeler: Doksorubisin, Rosmarinik asit, Epigallokateşin gallat, Genotoksisite, Kemoprevensiyon.