Doksorubisin ve trastuzumab kardiyotoksisitesi üzerine dapagliflozinin kardiyoprotektif etkilerinin araştırılması

AMAÇ VE HİPOTEZ: Bu çalışmanın temel amacı, onkolojik tedavide yüksek kardiyotoksisite riski taşıyan bir protokolü taklit eden doksorubisin (DOX) ve trastuzumab (TRZ) ardışık uygulamasının neden olduğu kardiyak hasarı önlemede dapagliflozin (DAPA) adlı SGLT2 inhibitörünün potansiyel koruyucu etkilerini araştırmaktır. Literatürde DAPA'nın tek başına DOX toksisitesine karşı güçlü kardiyoprotektif etkileri gösterilmiş olsa da, bu çalışma özellikle HER2 blokajının dahil edildiği karmaşık bir kombine toksisite modelinde DAPA'nın etkinliğini test etmeyi hedeflemiştir. GEREÇ VE YÖNTEM: Çalışmada, her grupta 10 sıçan olmak üzere toplam 40 adet yetişkin dişi Wistar Albino sıçan kullanılarak dört grup (Kontrol, DAPA, DOX+TRZ, DAPA+DOX+TRZ) oluşturulmuştur. Kardiyotoksisite modeli, ilk 4 hafta 3 mg/kg/hf DOX ve takip eden 4 hafta 10 mg/kg/hf TRZ intraperitoneal (i.p.) uygulanarak indüklenmiştir. DAPA ise 8 hafta boyunca günlük 10 mg/kg/gün dozda oral gavaj ile verilmiştir. Kardiyak hasarın değerlendirilmesi; Ekokardiyografi (Ejeksiyon Fraksiyonu (EF), End-Sistolik/EndDiyastolik çaplar), Elektrokardiyografi (Kalp Hızı, QRS genişliği), Biyokimyasal analizler (Troponin I, CK-MB, BNP) ve Histopatolojik olarak TUNEL Apoptotik İndeksi (TAI) ile gerçekleştirilmiştir. BULGULAR: Yapısal ve Fonksiyonel Bulgular: Toksik ajan alan gruplarda (DOX+TRZ ve DAPA+DOX+TRZ), Kontrol grubuna göre End-Sistolik (ES) ve End-Diyastolik (ED) sol ventrikül çapları anlamlı biçimde daha yüksek bulunmuştur (ES: p=0,010; ED: p=0,002). Bu, DAPA korumasına rağmen ventriküler yeniden şekillenmenin engellenemediğini göstermektedir. EF değerleri açısından gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır (p=0,418). Elektrofizyolojik Bulgular: Koruyucu tedavi alan DAPA+DOX+TRZ grubunun QRS genişliği, Kontrol ve DOX+TRZ gruplarına göre anlamlı biçimde daha yüksek saptanmıştır (p=0,011). xiv Hücresel Hasar: DAPA'nın anti-apoptotik etkinliğine dair beklentilerin aksine, DAPA+DOX+TRZ grubunun TUNEL Apoptotik İndeksi (TAI) sayısal olarak en yüksek değere ulaşmıştır (Ortalama %21,89), ancak bu fark istatistiksel anlamlılığa erişmemiştir (p=0,144). Biyokimyasal Bulgular: CK-MB ve BNP düzeyleri tüm sıçanlarda ölçülemeyecek düzeyde kalmış; Troponin I düzeylerinde ise gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,799). SONUÇ: Çalışmamızın sonuçları, Dapagliflozin'in tek başına Doksorubisin kardiyotoksisitesine karşı başarılı koruma sağladığını gösteren geniş literatür bulgularıyla çelişmektedir. DAPA, DOX ve TRZ ardışık uygulamasının neden olduğu miyokardiyal yeniden şekillenmeyi (artmış ED/ES çapları) ve hücresel ölümü (yüksek TAI) önlemede yetersiz kalmıştır. En dikkat çekici ve özgün bulgumuz, DAPA koruması altındaki grupta QRS genişliğinin anlamlı biçimde artmasıdır, bu durum DAPA'nın bu spesifik kombine toksisite modelinde elektrofizyolojik iletim üzerinde beklenmedik veya olumsuz bir etkileşime girdiğini düşündürmektedir. Bu veriler, DAPA'nın kardiyoprotektif faydalarının, Trastuzumab'ın HER2 sinyal blokajıyla şiddetlenen karmaşık kardiyotoksisite mekanizması karşısında sınırlı olabileceğini göstermekte ve onkokardiyoloji alanındaki koruyucu stratejilerin geliştirilmesinde daha fazla mekanistik araştırmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koymaktadır.