Düşük molekül ağırlıklı heparinin oral verilmesi amacıyla nano taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi ve etkinliğinin değerlendirilmesi

Bu tezin amacı; enoksaparinin (düşük molekül ağırlıklı heparin) oral biyoyararlanımını arttırmak amacıyla nanosistemlerinin geliştirilmesi ve etkinliğinin değerlendirilmesidir. Bu hedef doğrultusunda ara tabakasında enoksaparin içeren üç tabakalı nanolifler (NF), enoksaparin yüklü nanopartiküller (NP), hazırlanan nanopartiküllerin yüklendiği üç tabakalı nanolifler (NP/NF ikili sistemi) hazırlanmıştır. Nanoliflerin hazırlanmasında, elektro-çekim işlemi için kritik parametreler (polimer çözeltisinin viskozite, iletkenlik ve yüzey gerilimi) ölçülmüştür ve işlem koşulları (akış hızı, voltaj vb.) optimize edilmiştir. Nanopartiküllerin hazırlanmasında iyonik jelasyon yöntemi kullanılmıştır, formülasyon içeriğinin (polimer konsantrasyonu, polimer:etkin madde a/a oranı vb.) ve işlem parametrelerinin (karıştırma hızı, süresi, vb) belirlenmesi için çalışmalar yapılmıştır. Nanoliflerin alt ve üst tabakasında pH'ya bağımlı çözünen Eudragit S100 kullanılmıştır. Nanoliflerin üç tabakasının da alınan SEM görüntüleri sonucunda liflerin yüzeyleri pürüzsüz ve lif çapları 300-500 nm arasında bulunmuştur. Nanoliflerin, temas açıları 100º'den yüksek, poroziteleri ise %50'den yüksek bulunmuştur. Enoksaparin miktarı liflerde 390-400 μg/cm2 arasındadır. İn vitro salım çalışması sonucunda lif formülasyonları, nanopartikül formülasyonuna göre etkin madde salımını geciktirmiştir, ancak tavşan barsak dokusundan geçiş çalışması sonucunda permeasyon özellikleri benzer bulunmuştur (p>0,05). MTT çalışmaları sonucunda 75 μg/ml enoksaparin dozunun Caco-2 çalışmaları için güvenle kullanılabileceği belirlenmiştir. Caco-2 geçiş çalışmaları sonucunda formülasyonların permeasyonları benzer bulunmuştur (p>0,05). Stabilite çalışmalarında 12 aylık süre sonucunda bütün koşullarda (4ºC/ortam nemi, 25ºC/%60 bağıl nem ve 40ºC/%75 bağıl nem) lif çaplarında önemli bir değişim olmazken, etkin madde salımında ve etkin madde miktarında değişim gözlenmiştir. İn vivo çalışmalar sonucunda en yüksek pıhtılaşma sürelerine oral uygulanan NP ve NP/NF formülasyonları ile (52,7 ve 42,8 sn) ulaşılmıştır. Parenteral yoldan kullanılan enoksaparinin alternatif olarak hasta uyuncu ve uygulama kolaylığı açısından oral yoldan verilebilmesi için umut vaat eden sonuçlara ulaşılmıştır.