İlaç formülleri
Bu konu başlığı altında 61 tez
Karvedilol içeren katı lipit nanopartikül formülasyonlarının hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasının amacı, oral olarak uygulanan katı lipit nanopartikül taşıyıcı sisteminin hazırlanması, seçici olmayan beta(β)-adrenerjik ve alfa1(α1)-reseptör antagonisti özelliği olan, kalp yetmezliği (KY) ve miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası tedavide klinik etkinliği kanıtlanmış bir etkin madde olan Karvedilol'ün sisteme eklenmesi, kontrollü salım gösteren yeni ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi ve in vitro salım çalışmalarının yapılmasıdır. Karvedilol, α1, β1 ve β2 adrenerjik reseptör blokajı özelliği olan bir adrenerjik reseptör blokörüdür. Karvedilolün organ koruyucu etkisi olduğu gösterilmiştir. Karvedilol etkili bir antioksidandır ve reaktif oksijen radikallerini ortadan kaldırır. Karvedilol rasemiktir ve hem R (+), hem de S (-) izomerlerinin α1 adrenerjik reseptör blokajı ve antioksidan özellikleri vardır. Karvedilolün insan damar düz kas hücreleri üzerine antiproliferatif etkisi vardır. Hafif veya ciddi kalp yetmezliği hastalarında ventrikül fonksiyonunu düzelttiği, mortalite ve morbiditeyi azalttığı çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu nedenle kalp yetmezliği hastalarında standart tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Bu çalışmada, Karvedilol içeren katı lipit nanopartikül (KLN) sistemi geliştirilmiştir. Formülasyonda, katı lipit olarak Dynasan® 114, yüzey etkin madde olarak Tween® 80 kullanılmıştır. KLN sistemlerinde lipit yapıların değişmediği X-ışını kırınım (XRD), diferansiyel taramalı kalorimetri (DSC), infrared (IR) ve nükleer manyetik rezonans (NMR) analizleri ile kanıtlanmıştır.
Yeni tiyazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etki çalışmaları
Medisinal kimyada, antikanser ve antifungal ilaç tasarlama ve geliştirme çalışmalarında yeni tiyazolil hidrazon türevleri önem kazanmıştır. Bu çalışmada, kinolin halkası taşıyan yeni tiyazolil hidrazon türevleri sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları, IR, 1H NMR, 13C NMR, kütle spektrumları ve elementel analiz ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin antikandidal etkileri disk difüzyon yöntemi ile değerlendirilmiştir. Ayrıca bu bileşiklerin A549 insan akciğer adenokarsinoma, HepG2 insan hepatosellüler karsinoma, MCF-7 insan meme adenokarsinoma ve NIH/3T3 fare embriyonik fibroblast (sağlıklı) hücre dizileri üzerine sitotoksik etkileri MTT yöntemi ile araştırılmıştır. 4-(4-Florofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (4), 1 mg/mL konsantrasyonda Candida albicans ve Candida krusei'ye karşı antifungal etki göstermiştir. Antikandidal etkinliği nedeniyle, 4 no'lu bileşiğe Ames MPF genotoksisite testi uygulanmıştır. MTT ve Ames MPF testlerinde, 4 no'lu bileşiğin sitotoksik ve genotoksik etki göstermediği tespit edilmiştir. 4-(Naftalen-2-il)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (10) bileşiğinin A549 ve MCF-7 hücre dizilerine karşı pozitif kontrol olan cisplatinden daha selektif antikanser etki gösterdiği saptanmıştır. Bunun yanı sıra 4-(4-klorofenil)-2-(2-((kinolin-4-il)metilen)hidrazinil)tiyazol (5) bileşiği HepG2 hücre dizisine karşı cisplatinden daha selektif antikanser etki göstermiştir. Selektivite indekslerinin yüksek olması nedeniyle, bu bileşikler ilerleyen araştırma süreçlerine katılmaya aday bileşikler olarak görülmektedir.
İlaç materyallerinde spektrofotometrik yöntemlerle renklendiricilerin birarada tayinleri
Renk, gıda ve farmasötiklerin kolayca tanınması ve nihai kararın verilmesi için günümüz modern toplumunda vazgeçilmez bir özelliktir. Gıda boyalarının toksikolojisi, özellikle boyar maddelerin kansere sebep olabileceği konusu gündeme geldiğinden beri birçok araştırma yapılmış ve gıda boyalarının önemli bir kısmı ulusal ve uluslararası onaylanmış listelerden mutajenik ve kanserojenik aktivitelerinden dolayı çıkarılmıştır.Hazır gıda maddelerinin uzun süre tazeliğini koruması ve bozulmaması için kullanılan ve renklendirici olarak içlerine konulan katkı maddelerinin sağlık üzerindeki kötü etkilerine her geçen gün yenileri eklenmektedir. Tüketici sağlığının korunması ve gıda güvenliğinin sağlanması amacıyla, gıdalara ve farmasötiklere katılan suda çözünen sentetik boyaların belirlenmesi için hassas ve güvenilir metotlar kullanılmalıdır. Renklendiricilerin varlığı ve miktarının kontrolleri sıklıkla yapılmalıdır. Bu amaçla geliştirilecek olan türev, oran türev ve fark türev yöntemleri, sentetik örneklere uygulandıktan sonra piyasadaki ilaç preparatlarına uygulandı. Geliştirilen yöntemlerin validasyonu yapılarak birbirleriyle seçicilik, kesinlik, doğruluk ve hassasiyet yönünden kıyaslamaları yapıldı. Geliştirilen yöntemler ile piyasadaki bazı ticari ürünlerin analizi yapılarak WHO ve Türk Gıda Kodeksi tarafından müsaade edilen miktarların yasal sınırlar içerisinde olup olmadıkları saptandı.Bu çalışmada yer alan ve piyasada kullanımı fazla olan gıda boyalarından Ponso 4R, Eritrosin, Kinolin Sarısı, İndigotin ve Sunset Yellow gibi boyalar içeren ilaçnumuneleri üzerinde çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Yaptığımız araştırmalar sonucunda gıda ve ilaç katkı maddelerinin analizleri konusunda ülkemizde son yıllarda yapılan kapsamlı bir çalışmaya rastlanılmadı. Bu çalışma, diğer araştırmacıları da sağlığımız için oldukça tehlikeli olan diğer gıda katkılarının da, geliştirilecek olan yöntemler kullanılarak analizleri konusunda çalışmalar yapmaya yönlendirecektir.Bu çalışmada piyasada gıda ve farmasötik ürünlerde oldukça bol miktarda kullanılan Ponso, Kinolin Sarısı, Sunset Yellow, Eritrosin ve İndigotin boyar maddelerini içeren ilaç numunelerinde herhangi bir ayırma işlemi yapmadan bir arada kantitatif tayini için spektrofotometrik yöntemler geliştirmeyi amaçladık.Türev spektrofotometrik, fark türev spektrofotometrik, oran türev spektrofotometrik yöntemleri çok bileşenli karışımların analizi için çok büyük bir role sahiptir ve bu yöntemler ile herhangi bir ayırma işlemine gerek kalmadan üçlü boya karışımların analizi yapılabilir. Bu yöntemlerden elde edilen bulgular doğruluk ve presizyon yönünden t ve F testleri yardımıyla %95 güvenirlik düzeyinde istatiksel olarak karşılaştırıldı ve uygulanan yöntemler değerlendirildi. t ve F değeri ilgili güven düzeyi ve üç deneme için verilen tablo değerlerinden küçüktür. Yöntemler için validayon çalışmaları gerçekleştirildi. Yüzde verim çalışmalarının her bir yöntemde %100±10 aralığında sonuçlar verdiği görüldü. Her bir karışım, standart çözeltiler ve numunelerde standart sapma ve bağıl standart sapma hesaplamaları yapılarak LOD değeri için standart sapmanın üç katı, LOQ değeri için standart sapmanın on katı alındı. Her bir değerin alt sınır konsantrasyona eşit veya alt sınır konsantrasyondan küçük olduğuna dair değerler elde edildi. Her bir renklendirici LOD'de 0,3?g/ml ve 0,6?g/ml, LOQ'da 1?g/ml ve 2?g/ml sonuçlarını vermiştir.
Işığa-duyarlı akıllı ilaç taşıyıcı sistemler: DNA-polimer ve protein-polimer konjugatlarının sentezi ve karakterizasyonu
Son zamanlarda özellikle kanser gibi önemli hastalıkların tedavisi için yeni metodların geliştirilmesine yönelik artan ihtiyaç sebebiyle, konvansiyonel ilaçların yerine daha etkili olabilecek ve hastaları daha az yan etkiyle tedavi edebilme potansiyeline sahip akıllı ilaç taşıyıcı sistemler geliştirilmektedir. Bu sistemler genellikle çeşitli polimerlerle oluşturulan nanoparçacıkların içine uygun ilaçların yüklenip hastalıklı bölgeye uygun hedeflendirmenin yapılarak ilacın tüm vücuda yayılmadan sadece istenilen bölgeye uygulanabileceği şekilde tasarlanmaktadır. Bu amaçla oluşturulacak taşıyıcı sistemlerin sentezinde uygun çözücüler içinde kendiliğinden birleşme özelliğine sahip amfifilik konjugatların kullanılması bu sistemlerin kolaylıkla elde edilmesine olanak sağlamaktadır. Amfifilik yapıları oluşturmak için hidrofobik ve hidrofilik iki blok çeşitli konjugasyon yöntemleriyle bir araya getirilir. Bu yapılar tamamen sentetik polimerlerle hazırlanabilirken canlı ortamla uyumlu olmaları sebebiyle günümüzde hidrofilik blok olarak biyomakromoleküller daha yaygın olarak çalışılmaya başlanmıştır. Bu çalışmada fotoaktif bir molekül olan kumarin içeren metakrilat monomeri ile tersiyer bütil akrilat monomerinin ATRP ile polimerizasyonu sonucu hidrofobik bir polimer bloğu elde edilmiştir. Hidrofilik blok olarak ise iki ayrı biyomakromolekül kullanılmıştır. İlk olarak 22 bazlı tek zincirli bir oligonükleotit ile hidrofobik polimerin CuAAC "click" reaksiyonu vasıtasıyla konjugasyonu yapılmış ve bu konjugatın karakterizasyonu için FT-IR, DLS ve UV ölçümleri alınmıştır. Bir diğer hidrofilik blok olarak ise BSA proteini kullanılmıştır. Hidrofobik polimer ile BSA'nın CuAAC "click" reaksiyonu vasıtasıyla konjuge edilmesinden sonra elde edilen konjugatın karakterizasyonu FT-IR, DSC, SDS-PAGE, UV ve floresans ile yapılmıştır. Daha sonra konjugatların distile su içerisinde misel oluşumu sağlanmış ve DLS ölçümleri ile bu misellerin parçacık boyutları belirlenmiştir. Miseller UV ışık altında (350 nm) 1 saat aydınlatılarak tekrar DLS ölçümleri yapılmış ve parçacık boyutlarındaki değişim gözlenmiştir.
Işığa duyarlı kumarin fonksiyonlu amfifilik kopolimerlerin sentezi, karakterizasyonu ve ilaç taşıyıcı uygulamaları
İlaç taşıyıcı sistemler, terapötik aktiviteyi arttırırken yan etkileri en aza indirmeye duyulan ihtiyaçtan dolayı sürekli gelişmektedir. Son zamanlarda oldukça ilgi çeken ilaç taşıyıcı sistemlerinden biri dış uyaranlara duyarlı amfifilik blok kopolimerlerin sulu çözeltilerde kendiliğinden bir araya gelmesiyle oluşturulan misellerdir. Dış uyaranlara yanıt veren polimerler arasından ışığa-duyarlı olanlar özellikle ilgi çekmektedir. Foto-tersinir dimerleşme yapabilen ve polimerik sistemlerde yaygın olarak kullanılan bu yapılar genellikle uygun bir dalga boyundaki ışığın uygulanması ile tersine çevrilebilecek bir [4 + 4] - veya [2 + 2] - siklokatılma mekanizması ile ilerlemektedir. Kontrollü radikal polimerizasyon (KRP) tekniklerinin ve "click" reaksiyonlarının gelişmesiyle hassasiyet kazanan polimer sentezindeki ilerlemeler, polimerik yapıtaşlarının tasarlanmasında esneklik, çeşitlilik ve işlevsellik açısından muazzam imkanlar ortaya çıkmıştır. Bu çok yönlülük polimerik yapıtaşlarının kendiliğinden bir araya gelerek oluşturdukları nanoyapıların istenilen boyutta ve şekilde oluşturulmasını sağlamıştır. KRP tekniklerinin hidrofobik ve hidrofilik kopolimerlerin sentezinde kullanılan diğer basit tekniklere göre üstünlüğü, polimerlerin molekül ağırlığının, dizilişinin ve uç grup fonksiyonalitelerinin kontrolünü sağlamasıdır. Bu çalışmada, kontrollü polimerizasyon tekniklerinin ve "click" reaksiyonlarının avantajları kullanılarak ışık vasıtasıyla dimerleşebilen kumarin grupları içeren amfifilik bir blok kopolimer sentezlenmiş, bu kopolimer ile misel oluşturulmuş ve ilaç taşıma etkinliği incelenmiştir. Hidrofobik bloğu oluşturmak amacıyla glisidil metakrilat (GMA) monomeri tersinir katılma-ayrışma zincir transfer polimerizayonu (RAFT) vasıtasıyla polimerleştirilmiş, sonrasında glisidil fonksiyonları NaN3 ile azitlenerek "click" reaksiyonu vasıtasıyla belli bir oranda kumarin grupları takılmıştır. Elde edilen bu polimer PEG metakrilat monomerinin RAFT polimerizasyonunda makrobaşlatıcı olarak kullanılmış ve amfifilik kopolimer elde edilmiştir. Çalışma sırasında sentezlenen polimerler FT-IR, 1H NMR, UV, floresan ve DSC ile karakterize edilmiştir. Son aşamada diyaliz yöntemi kullanılarak amfifilik kopolimer ile misel oluşturulmuş, ilaç taşıma etkinliğini belirlemek amacıyla da misellere doksorubisin (DOKS) yüklenmiştir. İlaç yüklü ve boş misellerin partikül boyutları DLS ile ölçülerek TEM görüntüleri sonucunda elde edilen boyutlarla karşılaştırılmıştır. Elde edilen miseller ayrıca 350 nm dalgaboyunda aydınlatılarak meydana gelen değişiklikler gözlenmiştir.
Ornidazol 250 mg film tablet için ilaç ana dosyasının (CTD) hazırlanması
Bu çalışmada amebisid, bakterisid ve trikomonosit etkili bir nitroimidazol grubu olan ornidazol 250 mg film tablet için uygun formülasyon geliştirilmiş ve pilot ölçekte üretim yapıldıktan sonra tabletin bitmiş ürün analizleri yapılmıştır.Bitmiş ürün ana dosyası olduğu için P bölümü, P bölümünde ise Kimyasal, Farmasötik ve Biyolojik Bilgileri içeren 3. modül incelenmiştir.3.2.P Tıbbi Ürün3.2.P.1Tıbbi Ürünün Tanımı ve Kompozisyonu3.2.P.1.1Dozaj formun tanımı3.2.P.1.2Bileşim3.2.P.1.3Ambalaj Şekli3.2.P.2Farmasötik Gelişim3.2.P.2.1Tıbbi Ürün Bileşimi3.2.P.2.1.1Etkin Madde3.2.P.2.1.1.1Etkin Maddenin Polimorfik Yapısı3.2.P.2.1.2Yardımcı Maddeler3.2.P.2.1.2.1Test Ürün ile Referans Ürün Bileşimlerinin Karşılaştırılması3.2.P.2.2Tıbbi Ürün3.2.P.2.2.1Formülasyon Gelişimi3.2.P.2.2.1.1Formülasyonun seçimi3.2.P.2.2.1.2 Test ürünle Referans ürünün Safsızlık (safsızlık) İçeriklerinin Karşılaştırması3.2.P.2.2.1.3 Etkin maddenin çözünürlüğü3.2.P.2.2.1.4 Test ürünle Referans ürünün Çözünme Hızı Profillerininin Karşılaştırması3.2.P.2.2.2Eksez - Doz3.2.P.2.2.3Fizikokimyasal ve Biyolojik Nitelikler3.2.P.2.2.3.1 Çözünme Hızı3.2.P.2.3 Üretim Proses Gelişimi3.2.P.2.4 Kap Kapak Sistemi3.2.P.2.5 Mikrobiyolojik Özellikler3.2.P.2.6 Geçimlilik3.2.P.3Üretim3.2.P.3.1Üretici / Üreticiler3.2.P.3.2Seri Formülü3.2.P.3.3 Üretim Prosesinin ve Proses Kontrollerinin Tarifi3.2.P.3.3.1Üretim yöntemi3.2.P.3.3.2Akış şeması3.2.P.3.3.3Inproses kontroller3.2.P.3.4Kritik Basamakların ve Ara Maddelerin Kontrolleri3.2.P.3.4.1Toz Karıştırma3.2.P.3.4.2............. mg ??.. Tablet3.2.P.3.4.3................. mg Toz Karışım ve ?? Tablet Analitik Yöntemleri3.2.P.3.5 Proses Validasyonu ve/veya Değerlendirme3.2.P.4Yardımcı maddelerin kontrolü3.2.P.4.1Spesifikasyonlar3.2.P.4.1.1 Farmakopede tanımlanan yardımcı maddeler3.2.P.4.1.2 Farmakopede tanımlanmayan yardımcı maddeler3.2.P.4.2Analitik Prosedürler3.2.P.4.2.1Analitik Prosedürün Özeti3.2.P.4.2.1.1 Avrupa Farmakopesi ................. Monografı3.2.P.4.2.1.2Kaplama Materyali Analitik Prosedürü3.2.P.4.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.4.4Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.4.5Beşeri veya Hayvan Kaynaklı Yardımcı Maddeler3.2.P.4.6Yeni Yardımcı Maddeler3.2.P.5Tıbbi Ürünün Kontrolü3.2.P.5.1Spesifikasyon/ Spesifikasyonlar3.2.P.5.2Analitik Prosedürler3.2.P.5.3Analitik Prosedürlerin Validasyonu3.2.P.5.3.1Miktar Tayini Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.2Çözünme Hızı Yöntem Validasyonu3.2.P.5.3.3İlgili Bileşikler Analitik Yöntem Validasyonu3.2.P.5.4Seri Analizleri3.2.P.5.5Safsızlıkların Karakterizasyonu3.2.P.5,6Spesifikasyonların Gerekçelendirilmesi3.2.P.6Referans Standartlar veya Materyaller3.2.P.7Kap Kapak Sistemi3.2.P.7.1Spesifikasyon3.2.P.7.2Analitik Prosedürler3.2.P.8Stabilite3.2.P.8.1Stabilite Özeti ve Sonuç3.2.P.8.1.1Stabilite Şartları3.2.P.8.1.1.1Uzun Süreli Stabilite3.2.P.8.1.1.2Hızlandırılmış Stabilite3.2.P.8.1.1.3Test Edilen Parametreler3.2.P.8.1.1.4Test Yöntemleri3.2.P.8.1.2Sonuç3.2.P.8.2Onay Sonrası Stabilite Protokolü ve Stabilite Taahhüdü3.2.P.8.3Stabilite VerileriSonuç olarak tüm yukarıda bahsedilen maddeler için gerekli testler ve açıklamalar yöntem validasyonlarıyla birlikte ICH'e göre yapılmıştır. Bu bileşiğe ait modül 3, P bölümü tez kapsamında hazırlanmıştır.Anahtar sözcükler: CTD, Ornidazol, Bitmiş ürün ilaç ana dosyası, Modül 3.
Nanojel ilaç taşıyıcı sistemler üzerinde çalışmalar
Bu çalışmada, farklı yöntemlerde nanojel ilaç taşıyıcı sistemlerin oluşturulması, karakterize edilmesi, uygun formülasyonlara IL-2 yüklenmesi ve IL-2 yüklü formülasyonların in vitro olarak değerlendirilmesi, IL-2 yüklü uygun bir nanojel formülasyonunun sıçanlarda oluşturulan kesi yaraları üzerindeki yara iyileştirici etkisininin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.Nanojel formülasyonları kitozan, dekstran ve pullulan doğal polimerleri kullanılarak kimyasal yöntemle, yüksek sıcaklık ve asidik pH'da oluşum yöntemi ile ve iyonik jelleşme yöntemi ile hazırlanmaya çalışıldı. Ancak kimyasal yöntemle sentezleme tam olarak gerçekleştirilemediği için diğer iki yöntemle hazırlanan nanojel formülasyonları AFM, SEM ve TEM görüntüleri, partikül büyüklüğü ve zeta potansiyel değerleri kullanılarak karakterize edildi ve daha sonraki deneyler için uygun formülasyonlar seçildi. Seçilen nanojel formülasyonlarına IL-2 yüklemesi gerçekleştirildi ve IL-2 yüklü nanojel formülasyonlarının yükleme kapasitesi ELISA analiz yöntemi kullanılarak saptandı. Nanojelden IL-2'nin in vitro salımı, Franz difüzyon hücreleri ve 25000 Da'dan küçük molekülleri geçirebilen diyaliz membranı kullanılarak, pH 7.4 fosfat tamponunda yapıldı.İn vivo çalışmada, Wistar erkek sıçanlar kullanıldı. Sıçanlarda oluşturulan tam kesi yaralarına günde bir kez 500000 IU/mL IL-2 içeren 300 µL hacminde (150000 IU/sıçan) uygulandı. Beş ve yedinci günlerde alınan yara dokusu örneklerindeki malondialdehit (MDA) ve glutatyon (GSH) düzeyleri belirlenerek IL-2 yüklü ve boş nanojellerin yara iyileştirici etkisi değerlendirildi.Çeşitli parametreler kullanarak, IL-2 içermeyen formülasyonlar için en uygun yapay sinir ağı modeli geliştirilmiştir (karıştırma hızı, kitozan %'si, BSA %'si ve TPP %'si girdi parametreleri ve partikül büyüklüğü çıktı parametresi olarak).Hazırlanan boş kitozan-BSA formülasyonlarının, boş kitozan-TPP formülasyonlarına göre daha homojen dağılıma sahip olduğu saptandı. IL-2 içeren nanojellerde aynı şekilde kitozan-BSA nanojellerinin daha homojen bir dağılıma sahip olduğu saptandı. Yükleme kapasitesi sonuçlarına göre IL-2'nin kitozan-BSA ve kitozan-TPP nanojellerine %100 oranında yüklendiği saptandı. İn vitro salım çalışmaları sonucunda ise, nanojellerden IL-2 salımının başlangıçta hızlı (patlama etkisi) ikinci saatten sonra daha yavaş olarak gerçekleştiği saptandı.Boş ve IL-2 yüklü nanojel formülasyonlarının morfolojik görüntülerinin incelenmesi sonucunda kitozan-TPP nanojel partiküllerinin yapışmadığı ancak kitozan-BSA nanojellerinin yapıştığı gözlendi.İn vivo çalışmalar sonucunda sıçan kesi yaraları üzerine uygulanan IL-2 yüklü kitozan-TPP nanojel formülasyonlarının kontrol grubuna göre MDA düzeylerinde anlamlı bir azalmaya, GSH düzeylerinde anlamlı bir artışa neden olduğu ve dolayısıyla yara iyileşmesini artırdığı saptandı.Elde edilen sonuçlar, hazırlanan IL-2 yüklü kitozan-TPP nanojelinin yara iyileşmesi üzerinde etkili olabileceğini göstermektedir.Anahtar kelimeler: Nanojeller, interlökin-2, kitozan-TPP nanojel, kitozan-BSA nanojel, yara iyileşmesi, yapay sinir ağı
Oral dağılabilen tablet formülasyonlarının geliştirilmesi ve değerlendirilmesi
Çalışmamızın amacı; migren tedavisinde kullanılan rizatriptan benzoatın çeşitli yardımcı maddeler kullanılarak doğrudan basım yöntemi ile en uygun ağızda dağılan tablet formülasyonunu geliştirmek ve ticari preparatı (Maxalt® RPD Tablet) ile karşılaştırmaktır.Ağızda dağılan tabletler doğrudan basım yöntemi ile Ludiflash®, Ludipress®, PharmaburstTM, krospovidon, Ac-Di-Sol®, Avicel® PH 102, laktoz monohidrat, mannitol, Aerosil® 200 ve magnezyum stearat gibi yardımcı maddeler kullanılarak hazırlandı. Ön formülasyon çalışmalarında en uygun dağılma süresine sahip formülasyonlar tespit edildi ve bu formülasyonlara etkin madde eklendi. Etkin madde içeren tabletlerde fizikofarmasötik kontroller, dağılma süresi ve in vitro çözünme hızı çalışmaları yapıldı. En uygun dağılma süresi ve çözünme hızı profiline sahip formülasyonlar Maxalt® RPD Tablet ile karışılaştırıldı. Ayrıca seçilen formülasyonların poroziteleri ve yüzey görüntüleri de değerlendirildi. Rizatriptan benzoat ile yardımcı maddeler arasındaki etkileşmeler ise DSC ve X-ışını kırınım çalışmaları ile incelendi.Ludipress® (LPR) ve PharmaburstTM (PBR) içeren formülasyonlarda krospovidon, Ac-Di-Sol®'e göre daha kısa dağılma süresi sağlarken Ludiflash® içeren formülasyonlara süper dağıtıcı eklenmesi dağılma süresini etkilemediği bulundu. Diğer formülasyonlarda krospovidon miktarının arttrılması dağılma süresini azalttığı fakat Ac-Di-Sol® miktarının arttırılması dağılma süresini etkilemediği tespit edildi. İn vitro çözünme hızı çalışmalarında ise genel olarak süper dağıtıcı olarak Ac-Di-Sol® içeren formülasyonlarda krospovidon içeren formülasyonlara göre etkin madde salım yüzdesi daha düşük bulundu. Bununla birlikte etkin madde salım yüzdesinin süper dağıtıcı miktarının arttırılması ile etkilenmediği gözlendi. Seçilen formülasyonların Maxalt® ile karşılaştırıldığında bu formülasyonların etkin madde salım yüzdesinin Maxalt®'dan daha düşük olduğu bulundu ve bu durumun Maxalt®'ın üretim yönteminden kaynaklandığı düşünüldü. DSC ve X-ışını kırınım çalışmalarında ise etkin madde ve yardımcı maddeler arasında bir etkileşim gözlenmedi.Yapılan çalışmalar sonucunda LFR3 (Ludiflash®) ve PBR3 (PharmaburstTM) formülasyonlarının dağılma süresi ve çözünme hızı profilleri ve diğer fizikofarmasötik özellikleri açısından en uygun formülasyonlar olduğu bulundu. Sonuç olarak rizatriptan benzoatın doğrudan basım yöntemi ile Ludiflash® ve PharmabustTM kullanılarak ağızda dağılan tablet formülasyonları geliştirildi.Anahtar kelimeler: Ağızda dağılan tabletler, rizatriptan benzoat, migren, Ludiflash®, Ludipress®, PharmaburstTM.
Meloksikamın hemen dağılan tabletlerinin formülasyonu üzerine çalışmalar
Bu çalışmanın amacı, meloksikamın ağızda hemen dağılan/çözülen tabletlerinin (AHDÇT) tasarımlanıp geliştirilmesidir. COX-2 tipi steroid olmayan bir etkin madde olan meloksikamın, 7.5 mg ve 15 mg dozlarda katı ilaç şekilleri vardır. Bu çalışmada incelenmek üzere 29 adet AHDÇT formülasyonu tasarımlanmış ve içlerinden en iyi tablet formülasyonu seçilmiştir. Geliştirilen tablet formülasyonunda meloksikamın acı tadı vanilya aromasıyla maskelenip, aspartam ile tatlandırılmıştır.Basılmak üzere toz karışımı olarak tablet formülasyonlarının dağılma süresi, akma hızı, yerleşebilirlik, sertlik, aşınma ve ufalanma özellikleri incelendikten sonra doğrudan basım yöntemi ile basımı yapılmıştır. Her bir formülasyonun seri büyüklüğü 500 tablet basılabilecek kadar olup her seri tablet için bunlardan 300 tablet basılmıştır. 7.5 mg ve 15 mg meloksikam içeren tabletlerin toplam ağırlığı sırasıyla 150 mg ve 300 mg'dır.Geliştirilmesi amaçlanan AHDÇT'nin sertliğinin 35 N'dan fazla olması hedeflenmiştir. Formülasyonu yapılan tabletlerin aşınma ve ufalanma oranlarının % 1'den düşük olduğu gözlenmiştir. Tabletlerin dağılma testleri fosfat tamponlu pH 6.4 ortamında USP yöntemi ile ve ağızda dağılan tabletler için literatürde anlatılan özel bir yöntemle yapılmıştır. Seçilmiş olan tablet formülasyonu G1, 17 saniye içinde dağılmıştır.Geliştirilen tabletlerin ve Türk ilaç piyasasındaki jenerik tablet müstahzarlarının çözünme performanslarının incelenip karşılaştırılması için yapılan çözünme hızı testlerinde pH 6.4'de ve pH 7.5'de USP palet yöntemi uygulanmıştır. G1 tablet formülasyonu, pH 6.4 ortamında yapılan çözünme hızı testlerinde; geliştirilmiş tablet formülasyonları ve jenerik piyasa müstahzarları içinde anlamlı olarak en yüksek çözünme hızını göstermiştir. Zeloxim® ve Melox® jenerik müstahzarlar içinde, fosfat tamponlu pH 6.4 çözünme ortamında anlamlı olarak en yüksek çözünme hızını göstermiştir. Fosfat tamponlu pH 7.5 çözünme ortamında yapılan çözünme hızları testlerinde ise G1 ile Zeloxim® ve Melox® jenerikleri arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.Bir ay boyunca zorlama koşullarında yapılan stabilite testlerinde (40ºC'de, %75 bağıl nemde) safsızlık artışı ve etkin madde kaybı gözlenmemiştir.
Ağızda hızlı dağılan tablet formülasyonlarının hazırlanması ve karakterizasyonu
Ağızda dağılan/çözünen tabletler dil üzerine yerleştirildiklerinde tükrükte dağılarak/çözülerek su gerekmeksizin yutulabilen katı ilaç şekilleridir. Ağızda dağılan/çözünen tabletler toplumun önemli kısmı tarafından özellikle klasik tabletleri yutma güçlüğü çeken yaşlılar, çocuklar ve psikiyatrik hastalar tarafından kullanılmaktadırBu çalışmanın amacı ağızda hızlı dağılabilen ondansetron tabletlerini ucuz ve kolay bir yöntem olan doğrudan basım yöntemi ile hazırlamaktırKrospovidon, L-HPC LH-22® ve poloksamerler ağızda dağılan tablet hazırlamak için kullanılmıştır. Kanser tedavisinde, kemoterapi ve radyoterapi gören hastalarda bulantı ve kusmalarda oldukça sık kullanılan ondansetron hidroklorür ise etkin madde olarak kullanılmıştırAğızda dağılan tabletler doğrudan basım ve yaş granülasyon yöntemi ile hazırlanmışlardır. Tabletin dağılma zamanı USP monografında belirtildiği şekilde tayin edilmiştir. In vitro çözünme hızı çalışmaları distile suda palet yöntemiyle yapılmıştır. Ağızda dağılan tabletlere ait porozite, sertlik, dağılma zamanı ve çözünme hızı gibi özellikler incelenmiştir. Hazırlanan tabletlerin çözünme hızı ve dağılma zamanı sonuçları Zofran Zydis® referans ürünle karşılaştırılmıştırDoğrudan basım yöntemi ile hazırlanan formülasyonların yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan formülasyonlara göre daha iyi dağılma zamanı ve çözünme hızı profilleri gösterdiği bulunmuşturKrospovidon ve L-HPC LH-22®'nin doğrudan basım yöntemiyle hazırlanan ağızda dağılan tabletler için uygun dağıtıcılar olduğu ve poloksamer 407 ve poloksamer 188'in ise doğrudan basım yöntemiyle ağızda dağılan tablet formülasyonları hazırlamak için iyi bir ıslanma ajanı olarak kullanılabileceği bulunmuştur. Yaş granülasyon yöntemiyle hazırlanan formülasyonlarda ise bağlayıcı çözeltisinin konsantrasyonundaki artışın etkin madde salımı üzerine önemli bir etkisinin olmadığı gözlenmiştirYapılan çalışmalar sonucunda basit ve ucuz bir yöntemle hazırlanan F1 formülasyonunun bir dakikadan kısa bir süre içinde dağılıp çözündüğü ve aynı zamanda üretim ve ambalajlamaya dayanıklı, yeterli sertliğe sahip olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada geliştirilen F1 formülasyonunun liyofilizasyon metodu ile üretilen Zofran Zydis® referans ürününe alternatif olabileceği düşünülmektedir.
Optimization of epigenome-wide CRISPR-CAS9 knockout screen analysis to prioritize cancer therapeutics
Cancer target identification has been expanded by genome-wide, high-throughput CRISPR knockout screens. Using CRISPR-Cas9 knockdown screening, cancer cell survival genes are identified, and new targeted treatments are developed. Genome-scale knockout screens help with the discovery of essential genes that are needed for cancer cell growth. The examination of the screening data produced by this newly developed technology offers several difficulties. A variety of epigenetic modifiers are the focus of the epigenetic knockout library EPIKOL. Five EPIKOL screenings in two separate cell lines were employed in this study (Prostate and triple-negative breast cancer). Variations in sample size, sgRNA knockout efficiency, and the distribution of read counts make it difficult to interpret findings from CRISPR-Cas9 knockout screen data. Since off-target effects can cause drug development to progress in the wrong direction, it is particularly crucial to comprehend what the results of a genetic screen indicate. Therefore, a promising computational algorithm capable of handling various screening library types and read counts is required. There are multiple methods for genome-wide CRISPR screen analysis; however, not all of them are suitable for small-scale screening libraries. False positives appear to be widespread in small-scale library screen analysis. Our objective is to create the most efficient method for screening small-scale CRISPR libraries. To achieve this objective using EPIKOL data, we compared the outcomes of three distinct methods. The implemented algorithms are MAGeCK, CRISPRcleanR, and BAGEL2. This study illustrates that altering the method of normalization or differential expression analysis can enhance the number of hit genes in small-scale libraries. According to the results of the analysis, BAGEL2 discovers more hit genes than other approaches.
Atorvastatin tayini için yeni bir spektrofotometrik yöntem
Amaç: Farmasötik formülasyon ve ilaçlarda bulunan Atorvastatin'in miktarsal olarak tayini için reaktif olarak quinalizarin yardımıyla yük transfer kompleksi oluşturarak ekstraksiyona gerek kalmaksızın spektrofotometrik yöntem geliştirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Atorvastatin ve reaktif olarak kullanılan Quinalizarin ile metanol ortamında oda şartlarında 573 nm dalgaboyunda maksimum absorbans veren mavi renkli yük transfer kompleksi oluşturulmuştur. Reaksiyonu etkileyecek farklı değişkenler optimize edilmiş ve çalışılmıştır. Bulgular: Atorvastatin'in kantitatif tayininde; oluşturulan yük transfer kompleksinin çok yoğun bir renk vermesi, maksimum renk gelişiminin sağlanması için ve en uygun koşulları oluşturmak için denemeler yapılmıştır. Yöntemin geliştirilmesi ve incelenmesi için; çözücü yapısı etkisinin değerlendirilmesi, reaktif konsantrasyonunun etkisinin araştırılması ve reaksiyonu tamamlamak için gereken sürenin belirlenmesi ve reaksiyonun stokiyometrisinin değerlendirilmesi gibi süreçler takip edildi. Sonuç: Önerilen yöntem aynı zamanda; sadece bir çözücü içindeki, atorvastatin ile quinalizarin arasındaki yük transfer reaksiyonu olma avantajına sahiptir ve aynı zamanda geliştirilebilir olma özelliği vardır. Linearitesi, 10-100 µg/mL aralığında kalibrasyon doğrusu elde edilmiş, tespit ve nicelendirme sınırları, sırasıyla 1,49 g/mL ve 4,98 g/mL olarak hesaplanmıştır. Bu nedenle, önerilen yük transfer kompleksi reaksiyonu, kalite kontrol laboratuarlarında atorvastatinin rutin analizlerinde pratik ve ekonomiktir. Anahtar Sözcükler: Yük Transfer Kompleksi, Atorvastatin, Quinalizarin, Farmasötik Formülasyon, UVVIS
Sirna taşıyıcı sistem geliştirme ve değerlendirme çalışmaları
Kontrolsüz hücre çoğalması, kitle veya tümör oluşumu ile karakterize olan kanser günümüzün en önemli sağlık sorunlarından birisidir. Kontrolsüz gerçekleşen çoğalma, DNA'da meydana gelen mutasyonlar sonucu (onkojen aktivasyonu, tümör süpresör gen inaktivasyonu, vb) hücre apoptozunun gerçekleşememesi ile ortaya çıkmaktadır.Memeli hücrelerinde 2001'de Tuschl ve ark. tarafından ilk kez keşfedilen siRNA, bugüne kadar kanser tedavisinde, anjiyojenezin inhibe edilmesinde, çeşitli onkojenlerin inhibisyonu ve hücre-içi sinyal iletim sistem genlerinin inhibisyonu ile tümör gelişiminin durdurulması ve apoptozun indüklenmesinde, radyo veya kemo hassaslığının arttırılması çalışmalarında kullanılmaktadır.Bu tez çalışmasındada farklı lipidik ve polimerik sistemlerin siRNA teknolojisi için kullanılması hedeflenmiştir. Lipidik yapıdaki sistemler için `Katı Lipit Nanopartiküller' (KLN), polimerik yapı için ise yeni geliştirilmiş ve yine çok fazla çalışılmamış suda çözünebilen kitosan polimerleri kullanılmıştır. Genetik materyal olarak Bcl-2 siRNA'sı seçilmiştir.KLN hazırlanmasında çeşitli yöntemler kullanılmış (sonikasyon ve yüksek hızda karıştırma ile basit emülsiyon) ve zeta potansiyel, parçacık büyüklüğü, siRNA bağlayabilme özelllikleri açısından değerlendirilmiştir. Bu özellikler açısından en uygun olduğuna karar verilen sonikasyon ile ve yüksek hızda karıştırma ile hazırlanan birer formülasyon tranfeksiyon çalışmaları için kullanılmıştır.. Kitosan çalışmasında ise polimerik formülasyon hazırlamak için farklı moleküler ağırlığa sahip kitosanlar kullanılmıştır. Bu formülasyonlarda da karakterizasyon çalışmaları yapıldıktan sonra siRNA bağlama ve sitotoksisite açısından değerlendirildiğinde en fazla 10 kDa moleküler ağırlıklı kitosanın (K4) transfeksiyon için uygun olduğu saptanmıştır.A549 ve MCF-7 hücrelerinde yapılan transfeksiyon çalışmaları sonucunda sonikasyon ile hazırlanan formülasyon kontrol olarak kullanılan Lipofektamin®2000'e yakın transfeksiyon etkinliği gösterirken, Kitosan formülasyonu (K4) çok fazla etkinlik gösterememiştir. Transfeksiyon etkinliğinin analizi için yapılan Western Blot çalışmasında 72. saatte Lipofektamin'in Bcl-2 proteini basklılayabildiği tespit edilirken sonikasyon ile hazırlanan formülasyonun kitosan ile hazırlanan formülasyona göre daha çok baskılama özelliği gösterdiği saptanmıştır.
Kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Bu tez çalışmasının amacı, kitosan jel formülasyonunun hazırlanması, yaşlanma karşıtı olarak kullanılan etkin madde kafeinin formülasyona eklenmesi, kontrollü salım gösteren yeni bir kozmetik preparat geliştirilmesi ve sistemin in vitro karakterizasyon ve salım çalışmalarının yapılmasıdır. Kafein fotoyaşlanma belirtilerinin gecikmesinde altın standart olan güneşten koruyucu etki gösteren ve cilt üzerine uygulandığında kan damarlarını genişleterek daha zinde ve küçük kırışıklıkları azaltan aynı zamanda antimikrobiyal, antioksidan, antienflamatuvar ve anti kanser özelliklere sahip bir bileşendir. Kozmetik ürünlerde kafeinin tercih edilmesinin başlıca avantajları, ciltte aşırı yağ birikimini önlemesi, lenfatik drenajı teşvik etmesi ve cildi ışık hasarından korumasıdır. Bu çalışmada, kafein içeren kozmetik amaçlı kitosan jel formülasyonu geliştirilmiştir. Formülasyonun karakterizasyonu ve 3 aylık kararlılık çalışması yapılmıştır. Sonuçlar değerlendirildiğinde kitosan jelin kafein için başarılı bir taşıyıcı sistem olduğu düşünülmektedir.
Geriatrik kullanım için hızlı çözünen desloratadin oral film hazırlanması ve karakterizasyonu
The aim of this study was to develop 5 mg desloratadine orodispersible film (ODF) with fast disintegration time and suitable mechanical strength to treat allergic symptoms in geriatric and to increase patient compliance and convenience. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol, and Eudragit RS 100 were used as the film forming agent. HPMC was selected for further studies for being the best in terms of film forming ability, transparency, and lack of stickiness. Polyethylene glycol 400 and glycerol (Gly) were used as the plasticizers. Many batches of films with drug were prepared using different ratios of HPMC and plasticizers. The resultant films were evaluated for disintegration time, folding endurance, surface pH, weight variation, thickness, surface morphology using scanning electron microscopy, drug content, content uniformity, moisture loss, moisture uptake, drug-excipient compatibility using differential scanning calorimetry and fourier transform infrared spectroscopy, and dissolution. All the selected films started to disintegrate in less than 14 seconds. Most films exhibited good mechanical properties with a folding endurance value greater than 100. The uniformity in weight, thickness, and drug content in most of the selected films were obtained. Surface pH was within the normal range (6.4-6.8). Although there was no significant moisture loss in all films, moisture uptake has occurred in the films containing Gly as plasticizer. A smooth surface of the films was obtained and drug-excipient compatibility has been proved. The dissolution test wasn't done for all films due to the challenges associated with simulating the oral cavity physiological conditions using the conventional dissolution test apparatuses. However, more than 87% of the drug was released by the 4th minute.
İbuprofen yüklü polimerik nanopartiküllerin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi
İbuprofen (İBU) dünya genelinde en yaygın kullanılan non steroidal antienflamatuvar (NSAİ) ilaçlardan biri olarak tanımlanmaktadır. İBU iltihabi proseslerde, kronik veya akut ağrılarda, aynı zamanda ateş düşürücü olarak hem çocuklarda hem de yetişkin insanlarda sıkça kullanılmaktadır. NSAİ ilaçların, gastrointestinal sistem (GİS) içerisinde duodenum ve mide üzerine yaptıkları olumsuz etkiler uzun zamandan beri bilinmekte olup, günümüzde de bu konuda çalışmalar devam etmektedir. GİS'in mikrobiyolojik ve fizyolojik yapısı dikkate alındığında oral yol için, hazırlanmış dozaj şeklinin zarar görmeden kolonda hedeflendiği bölgeye ulaşması ve etkin maddeyi salması birçok zorluk içermektedir. Bu tez çalışmasında, kolonda oluşabilecek yaraların iyileştirilmesini sağlayabilmek amacı ile kolona yönelik, İBU'nun Eudragit® S 100 ve farklı molekül ağırlıklı (10000, 45000, 80000) polikaprolakton (PCL) polimerleri kullanılarak nanoçöktürme yöntemiyle polimerik nanopartiküller hazırlanmıştır. Hazırlanan formülasyonların, in vitro özellikleri detaylı olarak incelenmiş ve yapılan analiz sonuçları değerlendirilmiştir. Hazırlanan formülasyonların, kolon pH'sında etkin maddeyi saldığı ve yapılan hücre kültürü deneyleri sonucunda hazırlanan formülasyonların İBU'dan daha yüksek IC50 değerleri verdiği ve yara iyileştirici etkisinin olduğu sonucuna varılmıştır.
3B basım tekniği kullanılarak olanzapin içeren tablet formülasyonu hazırlanması, karakterizasyonu ve salım kinetiklerinin değerlendirilmesi
Hastalıkların tıbbi tedavisinin başarılı olması hastanın genetik özellikleri, yaşı, cinsiyeti, diyeti ve yaşayış şekli gibi parametrelere bağlıdır. Son yıllarda, kişiselleştirilmiş ilaç üretilmesi için dozaj şekli tasarımı ve üretimi konusu dikkat çekmektedir. Kişiye özgü ilaç uygulanması, doktor tarafından reçete edilen tedavinin etkinliğini arttırmakta ve zararlı yan etkileri en aza indirmektedir. Geleneksel olan büyük ölçekli ilaç üretim yöntemleri, tabletin geometrik şeklini ve ilaç dozlarının ayarlanmasını kısıtlar ve bu yöntemler ile kişiye özgü ilaç üretimini olanaksız hale getirmektedir. 3B basım teknolojileri ilaç endüstrisi için, birden fazla ilaç kullanan hastalarda etkin maddelerin kombine halde üretilebilmesi, kişiye özel doz miktarının uygulanabilmesi, küçük ölçekli, düşük maliyetli, daha hızlı ve daha kolay üretim yapılabilmesinin yanı sıra çeşitli geometrik şekiller oluşturarak ilaç salımının kontrol edilmesi ve yan etkilerin azaltılması gibi çeşitli avantajlara sahiptir. 2015 yılında onaylanan, 3B basım yöntemiyle üretilmiş ilk ilaç olan Spritam®'ın (levetirasetam) FDA (Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından onaylanmasının ardından 3B basıma olan ilgi her geçen gün artmaktadır. Bu tez çalışmamız kapsamında 3B basım tekniği kullanılarak model ilacımız olan olanzapinin, FDA tarafından onaylı, biyobozunur ve termoplastik özellikteki PVA polimeri içerisinde çeşitli geometrik şekillere sahip tabletleri hazırlanmıştır. Geliştirilmiş olan uygun formülasyonlarımızdan model ilacımızın çıkış (salım) özellikleri belirlenmiş ve tabletlere ait bitmiş ürün kontrolleri gerçekleştirilerek elde edilen bulgular değerlendirilmiştir.
Posakonazolün farklı üretim teknikleri ile süspansiyon formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro performanslarının değerlendirilmesi
Posakonazol sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan, diğer antifungal ilaçlara göre sahip olduğu üstünlükleri nedeniyle tedavide tercih edilen BCS Sınıf II bir moleküldür. Posakonazolün çözünürlüğünün oral biyoyararlanımı açısından hız sınırlayıcı olması nedeniyle süspansiyon formülasyonlarının optimizasyonunda zorluklar yaşanmaktadır. Bu çalışmada, posakonazolün süspansiyon formülasyonunun üretimindeki kritik proseslerinden olan öğütme basamağı için iki farklı teknik ile bu proseslerdeki işlem parametrelerinin etkisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Posakonazol süspansiyon formülasyonlarının referans ürün ile benzer in vitro çözünme hızına sahip olması hedeflenmiş ve partikül büyüklüğü dağılımı ile viskozitesi kritik kalite özellikleri olarak belirlenmiştir. Bu iki kritik özelliği etkileyen formülasyon bileşenleri, yüzey etken madde ve süspansiyon ajanıdır. Çalışmada öncelikle yüzey etken madde ve süspansiyon ajanı miktarı belirlenmiş ardından öğütme işleminin etkisi değerlendirilmiştir. Öğütme işlemi için yüksek devirli homojenizatör (Ultraturrax cihazı) ve boncukla öğütücü (DynoMill cihazı) kullanılmıştır. Hazırlanan formülasyonların çözünme hızı analizleri pazardaki referans ürün (Noxafil Oral Süspansiyon) ile karşılaştırılmış ve ürünlerin performansı f2 benzerlik faktörü ile değerlendirilmiştir. Bu tez çalışmasında, aynı bileşenleri aynı miktarda içeren ve aynı üretim basamakları ile üretilen süspansiyonlarda, öğütme prensibi farklı olan cihazlar kullanıldığında in vitro performansları farklı olan formülasyonlar elde edilmiştir. Öğütme işleminin süspansiyonların homojenize edilmesi amacının yanı sıra süspansiyonların kritik kalite özellikleri üzerinde de önemli etkileri olduğu gösterilmiştir.
Desloratadin içeren yenilikçi topikal formülasyonların oluşturulması ve in vitro değerlendirilmesi
H1 reseptör antagonistleri klinik olarak alerjik rinit, alerjik konjuktivit, kontakt dermatit, rinore, dermatit, solar dermatit gibi histamin aracılı alerjik durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Loratadinin aktif metaboliti olan desloratadin (DL), H1 resptörlerine yüksek afiniteye sahip iken H2 reseptörlerine düşük afiniteye sahip bir moleküldür. Oral yol ile kullanılan desloratadinin en sık rastlanan yan etkileri yorgunluk, ağız kuruluğu ve baş ağrısıdır. Molekül olarak küçük molekül sınıfında olup katı ve sıvı formülasyonları bulunmaktadır. Topikal ilaç uygulama yolu üzerine yapılan çalışmaların son yıllarda yaygınlaştığını görmekteyiz. Topikal yolda esas bariyer stratum korneumdur. Topikal yol ile ilaçların deriden permeasyon ve penetrasyonunu etkileyen birçok faktör vardır. Bu faktörler formülasyon, etken madde ve fizikokimyasal faktörler olarak sayılabilir. Topikal uygulamada derinin bariyer özelliğini ortadan kaldırmak ve etken maddenin deriden geçişini arttırmak için çeşitli yaklaşımlar bulunmaktadır. Mikroemülsiyonlar, yağ, su ve surfaktan fazlarından oluşan şeffaf, termodinamik olarak kararlı, 10-100 nm damlacık boyutuna sahip kolloidal sistemlerdir. Birçok etken madde için deri iletim araçları olarak son yıllarda daha fazla araştırılmaktadır. Bu kolloidal sistemler dışarıdan enerji gerektirmeden, kendiliğinden oluşmaktadır. Yüksek lisans tez çalışmalarım kapsamında desloratadin içeren mikroemülsiyon formülasyonları geliştirilmiştir. Mikroemülsiyon formülasyonları fizikokimyasal olarak karakterize edilmiş olup 6 aylık stabilite takibi yapılmıştır. Stabilite takibi sonucunda seçilen formülasyonlara in vitro salım çalışması gerçekleştirilmiştir. Stabilite ve salım çalışması verilerine göre formülasyonlar karşılaştırılmıştır. Elde edilen verilerden hazırlanması kolay, kendiliğinden oluşan desloratadin içeren mikroemülsiyon taşıyıcı sisteminin sistemik yan etkilerinden kaçınılarak, katı ve sıvı formülasyonlara alternatif bir formülasyon olabileceği sonucuna varılmaktadır.
Biyofarmasötik sınıflandırma sistemi sınıf II molekülün çözünürlüğünün arttırılması yaklaşımı ile lipit yapılı nanotaşıyıcıların geliştirilmesi
Lipit yapılı ilaç taşıyıcı sistemler arasında yer alan kendiliğinden emülsifiye olabilen sistemler, özellikle sudaki çözünürlüğü düşük etken maddelerin oral dozaj formlarının geliştirilmesi açısından ilgi çekmektedirler. Bileşimlerindeki maddelere göre sınıflandırılan bu sistemlerden Tip IV formülasyonlar, yağ kullanılmadan yüzey etken madde ve/veya yardımcı yüzey etken madde kullanılarak hazırlanır. Bu çalışmada model etken madde olarak Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine göre Sınıf II molekül olan Tadalafil'in Tip IV lipit yapılı taşıyıcı sisteminin geliştirilmesi ve farklı poröz adsorban maddeler ile katı hale getirilmesi amaçlanmıştır. Tadalafil'in Tip IV formülasyonlarında yüzey etken madde olarak Labrasol, Kolliphor PS 20, Kolliphor PS 60, Kolliphor PS 80, Kolliphor CS 12, Kolliphor CS 20, Kolliphor HS 15, Kolliphor EL, Kolliphor ELP, Kollisolv PEG 400, Gelucire 44/14 veya Gelucire 48/16, yardımcı yüzey etken madde olarak Transcutol HP kullanıldı. Farklı oranlarda bileşenler ile hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu ve polidispersite indeksi (PDI) değerleri dikkate alınarak stabilitesi izlendi. Kolliphor PS 80, Kolliphor HS 15 ve Kolliphor EL ile Transcutol HP (2:1) hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu (<50 nm) ve PDI değerleri (<0,2) ile kararlı olduğu saptandı. Seçilen formülasyonların adsorban maddeler (Florite R, Neusilin US2, Neusilin UFL2, Syloid XDP 3050 ve Syloid XDP 3150) ile katı hale getirilmiş yeni katı taşıyıcı sistemleri hazırlandı. Tadalafil'in çözünme hızı performansı tablet formu referans ürün ile karşılaştırmalı olarak incelendi. Bu tez çalışmasında; Tadalafilʼin katı hale getirilmiş Tip IV lipit yapılı formülasyonun Tadalafilʼin çözünme hızını arttırdığı ve geliştirilen yeni katı lipit yapılı yeni taşıyıcı sistemin tablet formundaki konvansiyonel oral preparatına göre hızlı emilim sağlama potansiyelinin olduğu gösterilmiştir.
Kortikosteroid içeren topikal emüljel formülasyonlarının geliştirilmesi ve in vitro değerlendirilmesi
Topikal kortikosteroidler antiinflamatuvar, antiproliferatif ve immünosupresif etkilerinden ötürü egzama, seboreik egzama, psöriyazis gibi cilt rahatsızlıklarının tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Diflukortolon valerat (DFV), topikal kortikosteroidler arasında Sınıf III'te yer alan güçlü etkili bir glukokortikoiddir. Krem ve merhem şeklinde ticari preparatları bulunmaktadır. DFV'ın lipofilik karakteri ve sudaki zayıf çözünür özelliği, etkin maddenin su bazlı bir ilaç taşıyıcı sistem içerisine yüklenmesini kısıtlamaktadır. Topikal ilaç taşıyıcı sistemlerin uygulanmasında stratum corneum ilacın formülasyondan salımı, deriden permeasyonu ve dokulara penetrasyonu sürecinde önemli bir bariyer oluşturmaktadır. Etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri, kullanılan yardımcı maddeler ve derinin fizyolojik koşulları da deriden permeasyonu önemlü ölçüde etkiler. Topikal uygulamalarda biyoyararlanımda artış sağalamak amacıyla formülasyonlara penetrasyon arttıcı ajanlar ilave edilebilmektedir. Emüljeller yağ içinde su veya su içinde yağ tipindeki emülsiyonlar ve jel yapıcı ajanlar kullanılarak hazırlanan topikal ilaç taşıyıcı sistemlerdir. Emülsiyon ve jellerin avantajlarına sahip emüljeller, hidrofobik ve hidrofilik etkin maddelerin yüklenmesine olanak sunarak, etkin maddenin formülasyon içerisinden kontrollü salımını sağlar. Bu tez çalışması kapsamında farklı penetrasyon arttırıcı ajanlar kullanılarak, lipofilik özellikteki DFV'ın emüljel formülasyonları hazırlanmış ve fizikokimyasal parametreler bakımından değerlendirilen optimum formülasyonlar ile in vitro salım çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Optimum emüljel formülasyonlarından elde edilen bulgular değerlendirildiğinde DFV'ın ticari krem preparatına kıyasla kümülatif salımında artış olduğu görülmüştür.
Vankomisin'in pulmoner yolla uygulanmak üzere mikropartiküler kuru toz inhaler formülasyonlarının geliştirilmesi
Bu çalışmanın amacı, akciğerlere lokal uygulamak için uygun aerodinamik özelliklere, yüksek ilaç kapsülleme verimliliğine sahip ve 24 saat boyunca salım yapabilen vankomisin hidroklorür mikropartiküllerin hazırlanması ve in vitro performans testlerinin yardımıyla ilacın akciğerlerdeki dağılımının incelenmesidir. Özellikle akciğer enfeksiyonlarında istenen bölgede gerekli olan minimum inhibisyon konsantrasyonuna ulaşmak için sistemik olarak yüksek miktarda antibiyotik verilmesi gerekmektedir. Bu da kendisiyle birlikde sistemik yan etkileri getirmektedir. Akciğerlerin, geniş yüzey alanı, ince epitel tabakası, yüksek damarlanma ağı ve ilk geçiş etkisini elimine edilebilmesi gibi avantajlara sahip olduğunu göz önüne alarak vankomisin hidroklorürün mikropartiküler kuru toz formülasyonunun hazırlanması hedeflenmiştir. Mikropartiküler kuru toz formülasyonları S/Y/S emülsiyon çözücü buharlaştırma tekniğiyle hazırlanmıştır. Formülasyonların hazırlanmasında biyouyumlu ve bozunabilir olduğu FDA tarafından onaylanan PLGA (poli(laktik-ko-glikolik) asit) kullanılmıştır. Formülasyonlara salımı kontrol etmek ve aerodinamik özelliklerini iyileştirmek için porözite oluşturucu ajanlar eklenmiştir. Daha sonra eklenen porojenlerin mikropartikül formülasyonlarında partikül büyüklüğü ve partikül büyüklüğü dağılımı, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinlikleri, ürün verimi ve in vitro salım çalışmaları incelenmiştir. Elde edilen bulgulara göre Amonyum bikarbonatın 7,5 mg kullanıldığı formülasyonu uygun bulunmuş ve in vitro performans testlerine bu formülasyon ile devam edilmiştir. Seçilen formülasyonun piyasada hazır halde bulunan laktozlarla (InhaLac® 230, Lactohale® 200, Respitose® ml003, Respitose® sv003) karıştırılarak NGI ve DUSA testleri yardımıyla mikropartiküllerin aerodinamik özellikleri incelenmiştir. Kullanılan yardımcı maddelerin, mikropartikül formülasyonlarının aerodinamik özelliklerini iyileştirdiği tespit edilmiştir. Tez çalışmamızda edilen sonuçlar, vankomisin hidroklorür´ün mikropartiküler kuru toz formülasyonunun uygun özelliklerde hazırlandığı sonucuna varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Vankomisin, kuru toz inhaler, mikropartikül, NGI, DUSA
Düşük çözünürlük gösteren ilaçların çözünme hızlarının iyileştirilmesine yönelik çalışmalar
Lipit Formülasyon Sınıflandırma Sistemi (LFCS) çözünürlüğü düşük olan ilaç etken maddelerinin biyoyararlanımını artırmak ve Gastrointestinal (GI) sistemde salınımını kontrollü şekilde ve en üst düzeyde gerçekleştirmek için geliştirilmiş sistemdir. Çalışmamızda LFCS sistemi Tip IIIB yöntemi uygulanarak BCS Sınıf II üyesi olan Olanzapin`in çözünürlüğünü artırarak ve salımını kontrollü şekilde gerçekleştirerek biyoyararlanımını artırmak ve çeşitli adsorbanlar kullanılarak akışkan katı yağ formülasyonları şeklinde katı oral ilaç formülasyonu haline getirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla çalışmamızda yardımcı madde olarak Koliphor PS20, Koliphor PS60, Koliphor PS80, Koliphor CS12, Koliphor HS15, Labrasol ALF, Gelucire 48/15, Gelucire 44/14, ko-sürfaktanlardan Transcutol HP, Koliphor CS20, Koliphor ELP, yağlardan Maisine CC, Peceol, Labrafac Liphofile 1349, Labrafac PG, Capryol 90, Lauroglycol 90 kullanılmıştır. Kullanılan yardımcı maddelerin Olanzapini çözündürme kapasitesi üzerine etkisi analiz edildi ve ve en uygun yardımcı maddelerden hazırlanan formülasyonların damlacık boyutu ve polidispersite indeksi (PDI) analiz edildi. Yardımcı madde oranlarının Koliphor PS80: Transcutol HP (2:1) ve (4:1)): Labrafac PG (9:1) olduğu formülasyonlarının damlacık boyutu 100 nm`in, PDI'sının ise 0,3`ün altında olduğu tespit edildi. Yapılan diğer analizlerin sonuçları da Tip IIIB sınıf formülasyonlarına uygun olduğu için katı dozaj formu aşamasına geçildi. Önceki denemelerde elde edilen uygun formülasyonlar adsorbanlar kullanılarak toz şekilli oral dozaj formu haline getirildi. Üçgen faz diagram analizi uygun olan formülasyon referans ürün ile dissolüsyon çalışmasında karşılaştırıldı. Çalışmamızda BCS Sınıf II ilaç etken maddesi olan Olanzapinin LFCS Tip IIIB formülasyonları ile çözünürlüğü artırılmış olup adsorbanlarla katı dozaj formu haline getirilmesi sağlanmıştır. Elde edilen formülasyonun referans ürüne karşılık olarak gerçekleştirilen çalışmaları sonucu daha hızlı çözünme ve emilim gerçekleştirdiği tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: Olanzapin, BCS Sınıf II, LFCS Tip IIIB, çözünürlük, oral ilaçlar.
Huntington hastalığı'nın tedavisinde kullanılmak üzere biyoteknolojik ilaç içeren formülasyonların hazırlanması, in vitro-in vivo değerlendirilmesi
Huntington hastalığı, patogenezi iyice anlaşılmış santral sinir sistemine özgü nörodejeneratif bir hastalıktır. Genelde 30'lu yaşlarda etkisini göstermeye başlayan, IT15 geninde CAG trinüklotid sayısının miktarıyla ters orantılı olarak başlangıç yaşı değişen bu hastalık, önce psikiyatrik ardından motor ve nihayetinde bilişsel faaliyetleri bozmaktadır. Hastalığın en belirgin patolojik özelliği beynin bazal ganglia bölümündeki strial nöronların ölümüdür. Hastalığın ilerlemesiyle beraber neredeyse beynin tüm bölümlerinde nöron ölümü gözükmektedir. Hastalığın mevcut tedavi yöntemleri sadece semptomatiktir ve bu yüzden geçici bir süre tercih edilebilir. Huntington hastalığının ilerleme sürecini modifiye edecek tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmamızda beyindeki strial nöronlara hedeflenmiş kitozan ve poli beta aminoester nanopartiküllerine hastalığa spesifik siRNA'lar yükleyerek hastalığın patogenezinin modifiye edilmiştir. Gerek siRNA yüklü gerekse siRNA yüklenmemiş formülasyonların karakterizasyonu yapılmıştır. İdeal formülasyonlar F1-NMDA, D-NMDA, K1-PEG-NMDA, K2-PEG-NMDA ve K3-PEG-NMDA, SH-SY5Y ve Neuro-2A hücre hatlarında denenmiştir ve YAC128 transgenik fareler kullanılarak hazırlanan formülasyonlar intranazal ve intraperitonel uygulanarak in vivo çalışmalar gerçekleştirilmiştir. F1-NMDA formülasyonunun yapılan çalışmalar neticesinde %60'ın üzerinde gen susturduğu bulunmuştur