Duyusal sinir hücrelerinde agomelatinin hücre içi kalsiyum sinyalleşmesi üzerine etkisi

Valdoksan ticari ismiyle 2009 yılında Avrupa Birliği İlaç Ajansı tarafından onaylanan yeni bir antidepresan olan agomelatinin, ağrı üzerindeki etkinliği son zamanlarda yapılan çalışmalar ile ortaya konmuştur. Ancak analjezik etkinliğini hangi mekanizma ile meydana getirdiği bilinmemektedir. Bu çalışmada, agomelatinin periferal nosisepsiyondaki etki mekanizması incelendi. Bu amaçla izole edilmiş sıçan dorsal kök gangliyon (DKG) nöronlarında agomelatinin hücre içi kalsiyum ([Ca+2]i) düzeyine etkilerine bakıldı. İzole edilmiş DKG nöronları, 1 μmol fura-2 AM ile yüklendi ve Ca+2 cevapları, oransal ölçüm kullanılarak değerlendirildi. Fura-2 AM ile yüklenmiş DKG nöronları, dijital mikroskop kalsiyum görüntüleme sistemi kullanılarak, 340 nm/380 nm'de eksitasyon ve 510 nm'de emisyon kayıt edildi. [Ca+2]i konsantrasyonundaki değişim, DKG nöronlarındaki 340 nm/380 nm floresan oranındaki değişimle belirlendi. Agomelatin, doz bağımlı olarak [Ca+2]i miktarının artmasına neden oldu. 340 nm/380 nm oranları, (bazal 100,0±0.0 % vs agomelatin): % 103,4±2,7 (1 μM agomelatin, n=43), % 113,8±4,2 (10 μM agomelatin, n=62) ve % 161,2±6,1 (100 μM agomelatin, n=48) tespit edildi. G protein inhibitörü pertusis toksin (PTX), agomelatinin [Ca+2]i düzeyinde meydana getirdiği artışı baskılamaktadır (% 100,0±0.0'dan % 7,9±3,6'a, n=61). Fosfolipaz C (PLC) inhibitörü U-73122 muamelesi sonrasında ve protein kinaz C (PKC) inhibitörü şeletrin klorit muamelesi sonrasında agomelatin uygulandığında, agomelatinin meydana getirdiği artış önemli ölçüde azalmaktadır ((% 100,0±0.0'dan 12,3±3,5'e, n=39) 100,0±0.0'dan 28,6±4,2'e, n=27). Bu çalışma ile ilk kez DKG hücre kültüründe agomelatinin [Ca+2]i miktarında meydana getirdiği değişimin, periferal nosiseptif sinyalde rol oynayan G protein, PLC ve PKC bağımlı mekanizma aracılığıyla olduğu gösterildi. Yüksek afiniteli melatonerjik (MT1 ve MT2) reseptör agonisti (MT1: pKi=9.92; MT2: pKi=9.24) ve düşük duyarlılıkta serotoninerjik 5-HT 2C (pKi=6.2) reseptör antagonisti özelliğine sahip bir antidepresan olan agomelatinin, artı olarak ağrı algılama sürecinde de rol aldığı düşünülmektedir.