Farelerde lipopolisakkarit ile indüklenen solunum yolu inflamasyonunda mitokondriye hedeflendirilmiş yavaş hidrojen sülfür salıveren ap39'un ve nitrik oksit sentaz inhibitörü asimetrik dimetil arjinin (ADMA)'nın etkilerinin araştırılması

Bu çalışmada lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen solunum yolu inflamasyonunda mitokondriye hedeflendirilmiş hidrojen sülfür'ü yavaş salıveren donör AP39'un etkileri in vitro ve in vivo modeller ile incelendi. In vitro modelde farelerden izole edilen trakea halkaları ve akciğer dokuları doku kültüründe LPS ile dört gün boyunca inkübe edildi. LPS inkübasyonu trakea halkalarında 5-hidroksitriptamin ve bradikinin ile elde edilen kasılma yanıtlarında artışa ve akciğer dokularında interlökin (IL)-1β, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α), IL-6 düzeylerinde artışa yol açtı. AP39 inkübasyonu 30 nM konsantrasyonda trakeal 5-HT hiperreaktivitesini ve 30 ve 300 nM konsantrasyonlarda TNF-α, IL-6 düzeylerindeki artışı önledi. In vivo modelde ise LPS ve AP39 farelere intranazal olarak uygulandı. AP39 (250, 500 ve 1000 nmol/kg) tedavisi LPS ile indüklenen bronşiyal hiperreaktiviteyi ve bronkoalveolar lavaj sıvısında IL-6 artışını bütün dozlarda, nötrofil sayısındaki artışı 1000 nmol/kg, TNF-α artışını 250 ve 500 nmol/kg dozlarda engelledi, akciğerde parankimal inflamasyonu ise etkilemedi. AP39 500 nmol/kg dozda, LPS ile indüklenen glukoz-6-fosfat ve süksinat birikimini önledi, 250 nmol/kg dozda ise sistein düzeyindeki azalmayı inhibe etti ve glutatyon ve taurin düzeylerini artırdı. Bu çalışmada ayrıca endojen bir nitrik oksit sentaz inhibitörü olan asimetrik dimetil arjinin (ADMA)'in LPS ile indüklenen solunum yolu inflamasyonundaki rolü araştırıldı. Doku kültüründe ADMA (3μM) inkübasyonu 5-hidroksitriptamin ve bradikinin ile indüklenen kasılmaları artırdı. Ancak, LPS varlığında ADMA (30 ve 100 μM) inkübasyonu 5-hidroksitriptamin hiperreaktivitesini önledi. LPS ile indüklenen in vivo solunum yolu inflamasyonunda ADMA (200 nmol/kg)'nın intratrakeal yoldan akut olarak veya intranazal (30 mg/kg) olarak uygulanması bronşiyal hiperreaktiviteyi inhibe etti ve intranazal uygulama bronkoalveolar lavaj sıvısındaki nötrofil sayısındaki artışı da önledi. Bulgularımıza göre AP39, solunum yolu inflamasyonunu azaltmakta ve bronşiyal hiperreaktiviteyi önlemektedir; ancak uygulanacağı doz kritik görünmektedir. ADMA nitrik oksit sentaz enziminin indüklenebilir ve yapısal alt tiplerini inhibe ederek solunum yolu fonksiyonlarının düzenlenmesine katılmaktadır ve solunum yolu inflamasyonunda terapötik potansiyeli olabileceği düşünülmektedir.