Fenil alanin hidroksilaz ( PAH) genindeki nükleotid yer değişimlerinin enzim aktivitesi ile ilişkisi

Hyperphenylalaninemia (HPAs), en sık görülen ve doğuştan gelen metabolizma bozukluğudur (1: 10.000), resesif kalıtımlı ve fenilalanin hidroksilaz (PAH) genini kodlayan mutasyonlar sonucunda meydana gelmektedir. PAH L-Fenilalanini , L-Tyrosine dönüştürmektedır. PAH süprese olmasıs L-Phe ve toksik metabolitlerin birikimine yol açmaktadır . HPAs Phe serum seviyelerine uygun olarak üç grupta incelenmektedir : 1. Klasik PKU 2. Hafif PKU 3.Hafif HPA . kromozom 12 üzerinde yer alan PAH geni, 171 kb ve 13 eksondan oluşmaktadır. Bugüne kadar PKU için 600'den fazla etken mutasyonlar , tüm PAH genine tarif edilmekte olup , bunlardan : %62 missens mutasyon ; %14 delesyon ; %11splise sit mutasyon %6 nonsens mutasyon ;%2 insersiyondur . PAH, hepatik monooksijenaz ve 452 amino asitli 6R-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterin (BH4) ve moleküler oksijen kullanarak L-Phe , L-Tyr dönüşümünü kataliz etmektedir. PAH üç domaindan oluşur : 1. N-terminal düzenleyici domain 2. Geniş katalitik domain 3. C-terminal tetramerizasyon domain . Ayrıca HPA ilk tanımlanan metabolik bozukluğudur ve klinik semptomları önlemek için kısıtlı-Phe diyeti tedavi olarak saptanmıştır. Benim tezin amacı 25 PKU hastalarında ve 25 taşıyıcılarda PAH geninin moleküler analizi gerçekleştirmek için yapılmiştır. PAH mutasyonlarının analizi ve PAH geninin moleküler epidemiyolojisini tanımlayabilmek ve Ege'nin diğer bölgelerinden gelenlerden elde edilen verileri karşılaştırmak amaçlandı. PAH geninin analizi, amplifikasyon ve tüm gen direk sekanslama ile, periferal kandan genomik DNA ekstraksiyon yoluyla gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın son aşamasında, optimize edilmiş negatif hastalarda PKU etken mutasyonların tespitlenmesi, intron ve düzenleyici bölgeler dahil olmak üzere tüm PAH geninin dizi analizi yapılmıştır. Sonuç olarak, bizim çalışmamızda, hastalarda PAH geninin taşıyıcı veya kalıcılık riski mutasyonların epidemiyolojisi ve aile içinde PKU prenatal tanı, PKU hastalarında BH4 duyarlılığı, mutasyonları ve fenotip ile hastalığın ilişkisi saptandı . Veri görünümünde, ülkemizde meydana gelen çeşitli yerleşimler tarihsel ve antropolojik noktanın yenilenmesine yardımcı olabilirliği amaçlanmıştır.