Identification of novel molecular players in GBM cell dispersal

GBM en sık görülen ve en kötü huylu primer beyin tümörüdür. Teşhis ve tedavideki gelişmelere rağmen GBM hala en ölümcül insan tümörlerindendir. GBM gibi oldukça agresif tümörlerde tümör hücreleri normal nöral dokuya hücum eder ve sızarlar. Tümörün ameliyatla alınmasına rağmen, kemoterapi ve radyoterapiye dirençli invazif tümör hücreleri merkezi sinir sistemine gömülü halde kalır ve tümörün nüksetmesine sebep olur. Invazif GBM hücrelerinin beyne dağılması güncel tedavi strajilerinin uzun zaman diliminde işe yaramaması ile sonuçlanır. GBM hastalarında görülen yüksek ölüm oranlarının önemli sebeplerinden biri de hücrelerin yakın beyin dokularına yüksek oranda hücum ederek, hızlı ve neredeyse kaçınılmaz bir şekilde tümörün nüksetmesine sebep olan invazif davranışlarıdır. Tümör ameliyat ile alındıktan sonra "geri kalan" invazif hücrelerin kemoterapi ve radyoterapiye dirençli olmalarından dolayı alışılagelmiş tedaviler etkili olmamaktadır. Bu nedenle GBM hücre invazyon mekanizmalarını anlamak başarılı tedavi yaklaşımları geliştirmek için en önemli önceliktir. Bu tez çalışmasında hareketli (dağılan) ve hareketsiz (dağılmadan merkezde kalan) GBM hücrelerinin transkriptomlarındaki dinamik değişiklikler analiz edilmiştir ve SERPINE1 geninin dağılan hücrelerde çarpıcı şekilde indüklenerek ifade edildiği saptanmıştır. SERPINE1'in genetik ya da farmakolojik olarak kısıtlanmasının, hücre dağılımını azalttığı saptanmıştır. Ayrıca SERPINE1'in, hücrelerin substrata bağlanmasını düzenlediği, hücrelerin yönelimli hareketlerini etkilediği ve SERPINE1 ifadesinin TGFβ sinyali ile düzenlendiği gösterilmiştir. Sonuç olarak çalışmamızın sonuçları SERPINE1'in GBM hücre dağılmasında kilit bir rol oynadığını ve geliştirilecek anti-invazif tedaviler için önemli bir hedef olabileceğini göstermiştir.