GNRH agonist leuprolide acetate does not confer any protection against ovarian damage induced BY chemotherapy and radiation in vitro

Kanser tedavisindeki yeni yaklaşımlar kanserden kurtulan gençlerin oranında artış sağlamış, dolayısı ile kanser tedavilerinin uzun dönemde neden olduğu yan etkileri azaltmak büyük önem kazanmıştır. Kanser tedavisi gören doğurganlık yaşındaki kadın hastalar için en önemli tehlike, gonadotoksik kemoterapi ve radyoterapinin prematür overyan yetmezlik (POY) ve infertilite ile sonuçlanmasıdır. Prematür overyan yetmezlik, infertilitenin yanısıra osteoporoz, kardiyovasküler hastalıklar, uyku bozuklukları, cinsel işlev bozuklukları gibi yaşam kalitesini kısa ve uzun dönemde olumsuz etkileyen sağlık sorunlarına neden olur. Kanser tedavisi için sitotoksik kemoterapi/radyoterapi alacak kadınlarda kullanılabilir üç fertilite koruma stratejisi mevcuttur: oosit, embriyo ve over dokusu dondurulması. Ancak başarı oranının bilinmemesi nedeniyle over dokusu dondurulması prosedürü hala deneysel olarak kabul edilmektedir. Her ne kadar kemoterapi öncesi oosit ve embriyo dondurulması ile gebelik elde edilebilirse de, bu stratejiler menopozu engelleyememektedir. Ayrıca, over dokusu transplantasyonu özellikle hematolojik malignansilerde kanser hücrelerinin vücuda yeniden yerleşmesi riskini taşımaktadır. Bu sebeplerden dolayı, kemoterapi süresince over rezervini koruyan herhangi bir ilaç potansiyel olarak normal üreme fonksiyonlarını sürdürebilecek ve kemoterapi öncesi gamet dondurma ihtiyacını ortadan kaldırabilecektir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmaların ve randomize olmayan insan çalışmalarının ilk raporlarının gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonistlerinin kemoterapi sırasında overyan fonksiyonların korunmasında yararlı etkileri olduğunu göstermesiyle, GnRH agonistleri dördüncü potansiyel fertilite koruma stratejisi olarak önerilmiştir. Ancak bu yöntemin etkinliğini değerlendirmek için kanser hastalarında bugüne kadar yapılan randomize kontrollü çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir. Bu çalışmaların bazıları GnRH agonistlerinin kemoterapi sonrası overyan fonksiyonunu koruyucu etkileri olduğunu gösterirken, diğerlerinde koruyucu bir etki gözlenmemiştir. Ek olarak, GnRH agonistlerinin over fonksiyonlarını koruduğunu gösteren kanıtlanmış bir moleküler mekanizmanın olmaması, bu strateji ile ilgili yapılacak araştırmalara ağırlık verilmesini gerektirmektedir. Bu tezde, GnRH agonistlerinin kemoterapi kaynaklı over hasarını önlemede etkisi olup olmadığını gösteren in vitro düzeyde kanıtlar elde etmek hedeflenmiştir. Yeterli çalışma yapılmamış olması ve konu ile ilgili moleküler veri eksikliği, bizi GnRH agonisti löprolid asetatın GnRH reseptörü ya da intragonadal antiapoptotik genleri aktivasyonu aracılığı ile DNA hasarını ve foliküler apoptozisi azaltıp azaltmadığını araştırmaya yöneltmiştir. Çalışmamızda bu amaçla, GnRH agonistinin kemoterapi sonrası over fonksiyonunu ve rezervini korumadaki etkisine moleküler kanıt sağlamak için bu çalışmada çeşitli spesifik analizler düzenlenmiştir. Bu tez, sitotoksik kemoterapi ajanları ile birlikte GnRH agonisti löprolid asetat uygulanmasının in vitro şartlarda over hasarını ve folikül kaybını önlemediği ve azaltmadığını gösteren moleküler kanıtlar sağlamaktadır. Bu veriler overlerini kemoterapi kaynaklı hasardan korumak amacıyla GnRH tedavisi kullanmayı seçen genç bir hastaya danışmanlık yapılırken faydalı olabilir. Bulgularımız GnRH agonistinin in vivo'da başka herhangi bir mekanizma ile koruyuculuğu olma ihtimalini elimine etmez.