Hematolojik maligniteli olgularda glukoz metabolizması ve insülin direnci ile bazı adipokinler arasındaki ilişkinin araştırılması

Obezite, insülin direnci, kronik hiperinsülinemi ve çeşitli düzeylerdeki glukoz metabolizma bozuklukları birçok farklı kanser tipinde olduğu gibi, hematolojik malignitelerde de risk ve mortalitenin artışı ile ilişkili görünmektedir. Organ ve dokuların karsinogenez sürecinde ana rolü insülin direnci üstlenmekle beraber, insülin benzeri büyüme faktörleri, adipokinler, seks steroidleri, obezite bağıntılı inflamatuvar sitokinler, nükleer faktör kappa beta sistemi ve oksidatif stres diğer sorumlu tutulan majör sistemlerdir.Bu bilgiler ışığında, çalışmamızda hematolojik malignite tanısı almış olgularda, glukoz metabolizması ile insülin direnci, IGF-1, IGFBP-3 düzeyi ve adipoz dokudan salınan sitokinlerden adiponektin, leptin ve TNF-alfa düzeyleri ile hematolojik maligniteler arasındaki ilişkiyi ortaya koymayı amaçladık. Bu amaçla; hematoloji polikliniğine başvuran 59 hasta ve 20 sağlıklı gönüllülerden oluşan kontrol grubu yazılı onamları alındıktan sonra çalışmaya dahil edildi. Hematolojik maligniteye yönelik tedavi almış olan hastalar, insülin veya oral antidiyabetik ilaç kullanan diyabetik hastalar ve gebeler çalışmaya dahil edilmedi.İnsülin direnci ve metabolik sendrom ile ilişkili kardiyovasküler risk faktörleri sorgulandı. Tansiyon arteriyel, bel-kalça çevresi ve boy-kilo ölçümleri yapıldı, vücut kitle indeksleri hesaplandı. Üre, kreatin, AST, ALT, ALP, GGT, trigliserid, total kolesterol, HDL-Kolesterol, c-reaktif protein, açlık kan şekeri, açlık insülin, c-peptid, IGF-1, IGFBP-3, TNF-alfa, leptin ve adiponektin düzeyleri çalışıldı, 75 gr glukoz ile OGTT yapıldı.Çalışmamızda, HM'lilerde %29 DM, %32 prediyabet saptanırken, diyabetik ve prediyabetik bireyler beraber değerlendirildiğinde, bir glukoz metabolizma bozukluğu bulunma oranı %61'e olmuştur. En büyük grubu oluşturan NHL'li (n=23) hastaların %69.6'sında glukoz metabolizmasının değişik düzeylerde bozuk olduğu ve %34.8'inde DM olduğu saptandı. Ülkemizde diyabet ve BGT prevalansının sırasıyla %7.2 ve %6.7 olduğu düşünülürse, HM ile glukoz metabolizma bozuklukları ve diyabet arasında belirgin artmış bir birliktelik söz konusudur (p=0.002).Çalışmamızda HM'li olgularda OGTT ile 2. saat TKŞ düzeyleri anlamlı ölçüde yüksek saptanmıştır (p=0.005). TKŞ artışı ile hematopoietik kanser mortalite riskinin arttığını gösteren bulgular vardır. MM ve NHL gibi bazı hematolojik malignitelerde steroid tedavisi ile glukoz metabolizmasının ayrıca bozulacağı düşünülebilir. Kan şekeri düzeyinin prognoz ve mortalite ile ilişkisinin başka çalışmalarla aydınlatılması yararlı olacaktır.Hematolojik maligniteli hastalarda kontrol grubuna benzer VKİ ve insülin direnci göstergelerine (insülin direnci varlığı, insülin ve HOMA düzeyleri) rağmen daha yüksek oranda diyabet saptanması, insülin direncinden bağımsız başka faktörlerin glukoz metabolizması üzerinde etkili olabileceğini düşündürmektedir.Obezite ve lenfomanın birliktelik gösterdiğine yönelik veriler olmakla beraber çalışmamızda, artan vücut ağırlığı ve obezite ile HM ve NHL arasında bir ilişki gözlenmemiştir.Erken (I-II) ve ileri evre (III-IV) olan NHL'li hastalar arasında, fazla kilolu ve obez olanların dağılımı açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Evre III-IV olanlarda, evre I-II olan gruba göre, insülin direnci olan hasta sayısı, insülin ve HOMA düzeyleri daha düşük iken, TKŞ ortalamalarının daha yüksek bulunması, ayrıca her iki grupta benzer oranda artmış diyabetli ve prediyabetli hasta varlığı, evre III-IV olan grupta insülin direnci dışında başka faktörlerin de glukoz metabolizması üzerine etkili olabileceğini akla getirmektedir.Tümör gelişimini engelleyen ve ayrıca potansiyel anti-inflamatuvar bir adipositokin olan adiponektinin, obezite ile düzeyi azalmakta ve kanser gelişimine uygun bir ortam oluşmaktadır. Bazı çalışmalarda hematolojik malignite oluşumunda adiponektin düzeyinin azalması bir risk faktörü olarak görülürken, bazılarında ise tersi sonuçlar elde edilmiş olup, yüksek adiponektin düzeyi ile NHL ve HL'nın birliktelik gösterdiği, hatta relaps, kötü prognoz ve artmış B semptom sıklığı ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Çalışmamızda, adiponektin düzeyi HM'li hastalarda kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde yüksekti (p=0.00). HM'li hastaların alt tanı gruplarına bakıldığında, adiponektin düzeylerindeki bu yüksekliğin NHL ve KLL grubundan kaynaklandığı saptandı. Özellikle ileri evre NHL'lilerde, erken evre hasta grubuna göre adiponektin seviyelerinin anlamlı ölçüde artmış olduğu görüldü. Her ne kadar adiponektinin insülin direnci üzerine olumlu etkisi olsa da, çalışmamızda ileri evre NHL'li hastalarda özellikle TKŞ'nin daha yüksek saptanması ve erken evre NHL'li hastalara benzer oranda diyabet sıklığının gözlenmesi, adiponektin ve insülin direncinden bağımsız başka faktörlerin glukoz metabolizması üzerine etkili olabileceğini olasılığını kuvvetlendirmektedir.Pro-onkojenik etkileri olan leptin ile hematolojik maligniteler arasında ilişkiye yönelik çalışma sonuçları birbirinden farklıdır. Çalışmamızda HM'li hastalarda ve NHL'li alt grupta leptin düzeyi kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşük saptandı (p=0.004). Burada, düşük leptin düzeyinin HM gelişimine olan katkısı çelişkili gibi gözükmekte olup, konuyu aydınlatacak başka çalışmalara ihtiyaç vardır.Hematolojik maligniteli hastalarda TNF-? yüksekliğinin insülin direnci gelişimine katkısı olabileceği veya tersine abdominal obeziteli ve insülin direncine sahip olgularda, artan TNF-? düzeyinin diğer majör etkenlerle birlikte malign sürece katkı yapabileceği akla gelmektedir. Çalışmamızda ise, TNF-alfa düzeyleri HM ve NHL'li alt grupta kontrol grubundan yüksek olmakla birlikte bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.Hematolojik maligniteli olgularda insülin direnci olan ve olmayan gruplar karşılaştırıldığında, insülin direnci ve obezite ile ilişkili sitokinler olan, adiponektin, leptin ve TNF-? düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmadı. Bu durum, HM'li hastalarda, adiponektin, leptin ve TNF-? düzeylerinin, insülin direnci ile olan ilişkilerinden ayrı olarak, mevcut primer malign hastalıktan da etkilenebileceğini düşündürmektedir.İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, IGF-1 düzeyinin artmasına ve IGFBP düzeylerinin (IGFBP-3) azalmasına sebep olur. Bu durum mitojenik, antiapoptotik, proinflamatuvar etki ve antitümörijenik özelliklerin kaybı ile kanser gelişimine yatkın bir ortam oluşmaktadır. Çalışmamızda HM'li hastalarda IGFBP-3 düzeyi kontrol grubuna kıyasla istatistiksel anlamlı ölçüde düşük iken (p=0.00), IGF-1 düzeyleri açısından anlamlı bir fark mevcut değildi. Bu noktada IGF-1 ve IGFBP düzeyleri ile hematolojik kanser gelişimi arasındaki ilişkinin ortaya konulabilmesi için geniş ölçekli başka çalışmalara ihtiyaç vardır.C-peptid ile hematolojik maligniteler arasındaki ilişkiye yönelik yeterli çalışma yoktur. Çalışmamızda HM'li hastalarda kontrol grubuna göre c-peptid düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p=0.005). Ancak c-peptid ile insülin arasında herhangi bir korelasyon gözlenmedi. Bu durum hematolojik malignitelerde c-peptidin insülinden bağımsız olarak artabileceğini düşündürmektedir.Sonuç olarak çalışmamızda, maligniteli hastalarda glukoz metabolizma bozuklukları ve diyabetin sıklığının artmış olduğu görülmüştür. Obezite ve insülin direnci ile ilişkili adipokin düzeylerindeki değişimler ile hematolojik malignitelerin birlikteliğine yönelik çalışmaların sonuçları birbirinden farklı olmakla birlikte, çalışmamızda hematolojik maligniteli hastalarda adiponektin düzeyinin artmış, leptin düzeyinin azalmış ve TNF-? düzeyinin ise kontrol grubuna göre farklılık göstermediği saptanmıştır. İnsülin direnci ve karsinogenez sürecinde etki mekanizmaları henüz tam olarak açıklanamamış olan adiponektin, leptin ve TNF-alfa gibi adipokinlerin, bu hastalıkların oluşumunda, progresyonunda ve prognozunda olası rollerinin daha iyi anlaşılması ve tanısal yaklaşımda ve belki tedavideki yerlerinin belirlenebilmesi için, daha fazla hastanın bulunduğu ve izlem sürecinin de dahil edildiği geniş ölçekli çalışmalar yararlı olacaktır.