Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda CMV viremisi/reaktivasyonu ile invaziv fungal enfeksiyon ilişkisinin retrospektif olarak değerlendirilmesi

Giriş: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) çocukluk yaş grubunda birçok malign ve non-malign hastalığın tedavisinde etkin bir tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır. HKHT sonrası erken ve geç dönemde gelişen komplikasyonlar, hastaların prognozunu ve yaşam kalitesini etkilemektedir. Nakil sonrası gelişen enfeksiyonlar önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. HKHT yapılan hastalarda invaziv fungal enfeksiyon (İFİ) ve Sitamegalovirüs (CMV) viremisi/reaktivasyonu sıktır. Nakil sonrası gelişen fungal enfeksiyon ve CMV enfeksiyonu/reaktivasyonu nedeni ile morbidite ve mortalite oranı artmaktadır. Son yıllarda destekleyici bakım önlemlerinde sağlanan gelişmeler, immunsupresyon mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimlerinin, yeni antimikrobiyel ilaçların ve profilaksi stratejilerinin kullanıma girmesiyle birlikte morbidite ve mortalite azalmıştır. CMV enfeksiyonu, hücre iskeletinin yapısında değişime ve makrofaj migrasyon inhibitör faktör sekresyonunda artışa neden olmaktadır. Bunun sonucunda makrofaj migrasyonu bozulma göstermektedir. Özellikle alveoler makrofajlar Aspergillus'a karşı önemli savunma mekanizmalarından biridir. Ayrıca CMV genomu antijen sunumunu bozabilecek proteinleri de kodlayabilir. CMV enfeksiyonu/reaktivasyonu sırasında kullanılan gansiklovir kemik iliği baskılanması yaparak nötropenilere de neden olabilmektedir. CMV enfeksiyonu ile İFİ arasındaki ilişki henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Son yıllarda özellikle erişkin yaş grubunda yapılan çalışmalarda, HKHT sonrası ortaya çıkan CMV reaktivasyonunun İFİ gelişme riskini arttırdığı saptanmıştır. Çeşitli çalışmalarda CMV viremisi sırasındaki CMV pik düzeyi ile birden fazla geçirilmiş CMV reaktivasyonunun İFİ gelişimi ile ilişkisi olmadığı gösterilmiştir. Çocukluk yaş grubunda bu konuda yapılan sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Amaç: Bu çalışmada, allojenik ve otolog HKHT yapılan çocuk hastalarda CMV viremisi/reaktivasyonu ile İFİ arasındaki ilişkinin belirlenmesi, nakil sonrası gelişen CMV ve İFİ için risk faktörlerinin ve bu enfeksiyonların sıklığının belirlenmesi, transplantasyon öncesi ve sonrasında CMV pik değerlerinin saptanması ve karşılaştırılması, Graft versus host hastalığı (GVHH) saptanan hastalarda CMV ve İFİ sıklığının belirlenmesi, posttransplant İFİ gelişim zamanlarının saptanması ve karşılaştırılması, posttransplant steroid uygulanmasının viral ve fungal enfeksiyon üzerine etkilerinin incelenmesi, posttransplant ilk 180 günde mortalite varlığının nedenlerinin araştırılması ve fungal enfeksiyona bağlı ölümlerin belirlenmesi ve CMV enfeksiyonu/reaktivasyonu gelişenlerde CMV son organ hasarının oranlarının belirlenmesi amaçlanmıştır. Hipotez: HKHT yapılan hastalarda CMV reaktivasyonu, İFİ riskini artırmaktadır. GVHH ve transplantasyon için kullanılan immunsupresif rejimler, CMV ile birlikte diğer posttransplant fırsatçı enfeksiyon sıklığında artışa neden olmaktadır. Yöntem: Ocak 2014-Aralık 2017 ayları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı (AD) Kemik İliği Transplantasyon Ünitesinde allojenik ve otolog HKHT yapılan ve verilerine ulaşılabilen 113 çocuk hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların verilerine poliklinik izlem dosyalarından ve elektronik hastane kayıtlarından ulaşıldı. Tüm olgular ve kontrol grubundaki CMV reaktivasyonu gelişmeyen çocuklar, İFİ açısından Avrupa Kanser/İnvaziv Fungal Enfeksiyon Araştırma ve Tedavi Topluluğu (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group-EORTC) ve Ulusal Alerji-Enfeksiyöz Hastalıklar Mikoz Çalışma Grubu (the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group-MSG) tarafından 2008 yılında revize edilen tanımlamalara göre değerlendirildi. Transplantasyon öncesi ve sonrasındaki izlemde CMV ve fungal enfeksiyon varlığı, gansiklovir kullanımı, CMV pik değerleri, CMV son organ hasarı gelişimi, steroid kullanımı, kondisyon rejimleri, GVHH profilaksisi, kök hücre ürün özellikleri, dönor-alıcı uyumu, dönor-alıcı CMV serolojisi durumu, GVHH gelişimi, hangi tanı ile HKHT yapıldığı, nötrofil engraftman günleri, antifungal ve antiviral profilaksi, transplantasyon sonrası ilk 180 günde mortalite olup olmadığı, varsa nedeni ayrıntılı olarak değerlendirildi. Araştırmaya yön verecek verilerine ulaşılamayan hastalar ve olası olarak sınıflandırılan İFİ vakaları çalışma dışı bırakıldı. Bulgular: Hastaların 64'ü (%56,6) erkek, 49'u (%43,4) kız olup HKHT yapıldığında ortalama yaş 88.5 ay, median 83.5 ay (2-215) idi. İzlemde 11 hastaya ikinci kez kök hücre nakli uygulandı. Allojenik kök hücre nakli 122, otolog kök hücre nakli 2 hastaya yapıldı. GVHH profilaksisi 118 hastaya verildi. Transplantasyon öncesi bakılan serolojide sadece bir donörde CMV lgM pozitifliği saptandı. CMV lgG serolojisi 85 donörde pozitif, 39 donörde ise negatif idi. Alıcıların 3'ünde CMV lgM pozitif ve 119'unda ise CMV lgG pozitif idi. Transplantasyon öncesi 23 hastada CMV enfeksiyonu öyküsü, 26 hastada gansiklovir kullanımı, 28 hastada fungal enfeksiyon öyküsü mevcuttu. Transplantasyon öncesi pik CMV düzeyi ortalama 20338±172919 IU/ml idi. Nötrofil engraftman günü ortalama 17.7 gün, median 18 gün (9-37)'dü ve üç hastada transplantasyon sonrasında nötrofil sayıları hep 1000/μl üzerinde seyrettiği için nötrofil engraftman gününden bahsedilemedi. HKHT uygulanan tüm hastalara antiviral profilaksi olarak asiklovir kullanıldı. Antifungal profilaksi olarak 93 hastaya flukonazol, 16 hastaya vorikonazol, 2 hastaya Amfoterisin B, 3 hastaya posakonazol, 4 hastaya flukonazol+vorikonazol, 3 hastaya vorikonazol+mikafungin; birer hastaya mikafungin, flukonazol+amfoterisin B, vorikonazol+amfoterisin B verildi. İzlemde onaltı hastada grade 1, onaltı hastada grade 2, oniki hastada grade 3, dört hastada grade 4 akut GVHH (aGVHH) gelişti. Kronik GVHH (kGVHH) 12 hastada görüldü. Bunların üçünde skor 1, dördünde skor 2, beşinde skor 3 kGVHH mevcuttu. Transplantasyon sonrası 73 hastada steroid, 61 hastada ise CMV reaktivasyonu nedeni ile gansiklovir kullanımı oldu. Transplantasyon sonrası pik CMV düzeyi ortalama 23879±81359 IU/ml idi. Transplantasyon sonrası 33 hasta yüksek olası ya da kesin İFİ tanısı aldı. Nakil sonrası CMV reaktivasyonu gelişen 61 hastanın 18'inde (%29,5) posttransplant İFİ gelişimi gözlendi. Buna göre, transplantasyon sonrası CMV reaktivasyonu olanlarda yüksek olası/kanıtlanmış İFİ açısından risk artırmamaktadır (P=0.473). Transplantasyon sonrası CMV reaktivasyonu gelişenlerde ise aGVHH riskinin arttığı görülmüştür (P=0.013). Akut ve kronik GVHH ile İFİ arasında da istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (sırasıyla P=0.965 ve 0.615). Transplantasyon sonrası CMV reaktivasyonu gelişenlerde kGVHH skorunun daha yüksek olduğu görülmüştür (P=0.049). Transplantasyon sonrası steroid kullananlarda CMV reaktivasyonu daha fazla görülmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır (P=0.136). Transplantasyon sonrası steroid kullanımının İFİ gelişim riskini arttırdığı gözlenmiştir (P=0.021). Transplantasyon sonrası ilk 180 günde 16 hastada ölüm gözlenmiş olup bunların dördü fungal enfeksiyon nedenli idi. CMV reaktivasyonu, aGVHH ve kGVHH'nın sağkalım üzerindeki etkisi Cox regresyon analizi ile değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirlenmiştir (sırasıyla P=0.436, 0.810 ve 0.503) ancak, İFİ'nin transplantasyon sonrası sağkalım üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlıdır (P<0.001). Transplantasyon sonrası ilk bir yılda %78,2 nonrelaps mortalite görülmüştür. Tartışma: Çocukluk çağında değişik endikasyonlarla farklı hazırlama rejimi, donör ve kök hücre kaynağı kullanılarak HKHT yapılmış heterojen bir hasta grubunda, HKHT sonrası yapılan değerlendirmede CMV reaktivasyonu gelişen olgularda İFİ oranı %29.5 olarak bulunmuştur. CMV reaktivasyonu gelişenlerde İFİ riskinin artmadığı ancak, aGVHH riskinin arttığı ve kGVHH skorunun daha yüksek olduğu saptanmıştır. Nakil sonrası steroid kullanımı olanlarda İFİ gelişimi riskinin arttığı görülmüştür. Çocukluk çağında HKHT yapılan hastaların CMV viremisi/reaktivasyonu ile İFİ açısından uzun süreli izlemleri mortalite ve morbidite açısından önemlidir. Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre transplantasyonu, CMV viremisi, CMV reaktivasyonu, İnvaziv fungal enfeksiyon, Graft Versus Host Hastalığı