Heteroatom içeren çok halkalı siklik sistemlerin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonları

Polihidroksillenmiş sikloalkanlar olarak tanımlanan siklitol, çoğu doğal ürünün ve biyoaktif moleküllerin yapısında bulunur. Birçok siklitol türevi, hem tıbbi kimyada hemde ilaç aktif moleküllerin sentezinde son derece önemli rol oynar. Önemli siklitol türevlerinden biri karbaşeker bileşikleridir. Karbaşekerler, monosakkaritlerdeki endosiklik oksijen atomunun karbon ile yer değiştirmesi sonucunda üretilen, hidrolitik kararlı yapılarından dolayı doğal şekerlerden daha güçlü ilaç adayları olma potansiyaline sahip şeker benzeri moleküllerdir. Bu molekülller, karbonhidrat biyomimikrileri sayesinde diyabet, kanser ve viral enfeksiyon gibi hastalıkların tedavisinde umut vaat eden ilaç adaylarıdır. Diğer taraftan konduritoller, potansiyel biyolojik aktiviteye sahip olmaları nedeniyle bilim dünyasında araştırılmaya devam eden bir polihidroksillenmiş siklohekzanoid sınıfına ait moleküllerdir. Konduritollerle bağlantılı olarak, –Br, –Cl ve –F gibi halo-sübstitüe olan halokonduritoller, önemli siklitol türevlerinin sentezi için anahtar bileşiklerdir. Bu bileşiklerin özellikle mono- ve dihalokonduritol yapıları son yıllarda artan bir önem kazanmıştır. Halokonduritollerin biyolojik aktiviteleri açısından, en kapsamlı bir şekilde araştırılan konu glikosidaz inhibisyonu olmuştur. Halokonduritoller arasından özellikle bromokonduritoller, glikoprotein işlemede önemli roller oynayan bir glukozidaz inhibitörüdür. Ayrıca, HIV'e karşı güçlü terapötik ajanlar olarak ve AIDS gibi hastalıkların tedavisinde ilgi çekici olmuştur. Genel olarak bahsedilen bu önemli bileşikler (siklitol ve halokonduritol türevleri) ile ilgili literatürde birçok çalışma bulunmasına rağmen daha az yan etkisi olan ve etkinliği arttırılmış yeni inhibitörlerin geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu sebeple, tez çalışmasının birinci kısmında bu bileşiklerin sentezine ve biyolojik incelemelerine yer verilmiştir. İki kısımdan oluşturulan tezin birinci kısmında, literatürde yer almayan yeni siklitol ve halokonduritol türevlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Sentez aşamasında ilk olarak, furan ve maleik anhidrit bileşiklerinden yola çıkılarak Diels-Alder katılma reaksiyonu ile rel-(3aR, 4R,7S,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-epoksiizobenzofuran-1,3-dion (KRS-1) kantitatif verimle (% 97) elde edilmiştir. Ardından, LiAlH4 reaktifi ile oda sıcaklığında THF varlığında indirgenmesi ile rel-(1S, 2R, 6S)-6-hidroksisiklohez-3-en-1,2-diildimetanol (KRS-2), elde edilen bu bileşiğin AcO2 ve piridin varlığında asetilleme reaksiyonuna tabi tutulması ile rel-(1S, 2R, 6S)-6-asetoksisiklohez-3-en-1, 2-diilbis(metilen)diasetat (KRS-3) bileşiği % 86 verimle sentezlenmiştir. KRS-3 bileşiğinin, m-kloroperbenzoik asit reaktifi ile diklorometan (DCM) varlığında epoksitleme reaksiyonuna tabi tutulması sonucunda rel-(1R, 2R, 3S, 4S, 6S)-4-asetoksi-7-okza bisiklo [4.1.0] heptan-2, 3-diil bis (metilen) diasetat (KRS-4) ve rel-(1S, 2R, 3S, 4S, 6R)-4-asetoksi-7-okzabisiklo [4.1.0] heptan-2,3-diil bis (metilen) diasetat (KRS-5) izomer karışımı elde edilmiş ve kolon kromatografi yöntemiyle izomerler başarılı bir şekilde saflaştırılmıştır. KRS-4 ve KRS-5 bileşiklerinin epoksit halka açılmaları H2O/H2SO4 varlığında 0 oC'de gerçekleştirilerek rel-(1S, 2R, 3R, 4R, 6S)-6-asetoksi-3,4-dihidroksisiklohekzan-1, 2-diil bis (metilen) diasetat (KRS-8) ve rel-(1S, 2R, 3S, 4S, 6S)-6-asetoksi-3, 4-dihidroksisiklohekzan-1, 2-diil bis(metilen) diasetat (KRS-9) bileşikleri sentezlenmiştir. Triasetat KRS-3 bileşiğinin, osmiyum (OsO4) katalizli cis-dihidroksilasyon reaksiyonuna tabi tutulması sonucunda rel-(1S, 2R, 3R, 4S, 6S)-6-asetoksi-3, 4-dihidroksi siklohekzan-1,2-diilbis (metilen) diasetat (KRS-10) bileşiği % 87 verimle elde edilmiştir. KRS-8, KRS-9 ve KRS-10 bileşiklerinin asetatlanmasından sonra, elde edilen bileşiklere NH3(g)/MeOH varlığında bazik hidroliz işlemi uygulanarak yeni siklitol (karbaşeker) türevleri (sırasıyla, KRS-14, KRS-15 ve KRS-16) ilk kez sentezlenmiştir. Bir dizi reaksiyon sonucunda elde edilen KRS-26 bileşiğinin asetil klorür (AcCl) reaktifi ile okso köprü açılması reaksiyonuna tabi tutulması ile rel-(1R, 2S, 3R, 6S)-3-asetoksi-6-klorosiklohekz-4-en-1, 2-diilbis(metilen) diasetat (KRS-27) ve rel-(1R,2S,3S,6S)-3-asetoksi-6-klorosiklohekz-4-en-1,2-diilbis(metilen) diasetat (KRS-28) izomerleri elde edilmiş ve kolon kromotografi yöntemiyle saflaştırılmıştır. KRS-26 bileşiğine aynı zamanda, asetil bromür (AcBr) reaktifi ile okso köprü açılması uygulanarak KRS-29, KRS-30 ve KRS-31 bileşikleri başarılı şekilde elde edilmiştir. Ardından, bu okso köprü açılma bileşiklerine (KRS-27, KRS-29 ve KRS-30) HCl(g)/MeOH varlığında asidik hidroliz işlemleri uygulanarak ilk kez dibromo- ve monoklorokonduritol türevleri (sırasıyla, KRS-32, KRS-33 ve KRS-34) sentezlenmiştir. KRS-42 bileşiğinin, BBr3, BCl3 reaktifleri ile okso köprüsü açılması ile sırasıyla KRS-43, KRS-44 bileşikleri elde edilmiş ve ardından, bu bileşiklere asidik hidroliz işlemleri uygulanarak amino siklitol analoglarının (KRS-45 ve KRS-46) sentezi başarılı bir şekilde gerçekleştirilmiştir. Birinci kısımda, sentezlenen tüm bileşiklerin yapıları NMR, FT-IR, elemental analiz gibi spektroskopik yöntemler kullanılarak karakterize edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen yeni inositol yapılı karbaşeker analogları ve yeni halokonduritol türevi bileşiklerin α-glukosidaz ve α-amilaz enzimlerini inhibe edici potansiyelleri incelenmiştir. İncelenen bileşikler arasından KRS-2 bileşiğinin hem α-glukosidaz (IC50 = 56.88 ± 0.13 µM) hemde α-amilaz (IC50 = 68.20 ± 0.93 µM) enzimlerine karşı akarbozla (IC50 = 98.33 ± 1.75 µM) kıyaslandığında iyi aktive sergilediği görülmüştür. Karbaşeker analogları arasından sadece KRS-15 bileşiği α-glukosidaza karşı (IC50 = 36.72 ± 1.27 µM) en iyi aktiviteyi sergilemiştir. Karbaşeker türevli bileşiklerin α-amilaza karşı zayıf etki veya etki göstermediği belirlenmiştir. Yeni sentezlenen halokonduritol bileşikleri arasından bromo sübstitüe konduritollerin (KRS-33 ve KRS-34) her iki enzime karşıda ilaç olarak kullanılan akarbozdan iyi aktiflik gösterdiği tespit edilmiştir. Klor sübstitüe konduritol KRS-32 bileşiğinin ise α-glukosidaza (IC50 = 53.27 ± 0.24 µM) karşı iyi aktivite sergilediği, α-amilaza (IC50 = 241.38 ± 1.71 µM) karşı zayıf etki sergilediği görülmüştür. İyi aktiflik gösteren bileşiklerin (KRS-2, KRS-15, KRS-32, KRS-33 ve KRS-34) inhibisyon türleri enzim kinetik çalışmaları ile belirlenmiştir. KRS-2, KRS-33 ve KRS-34 bileşiklerinin karışık inhibitörler, KRS-15 bileşiğinin ise yarışmasız inhibitör olduğu tespit edilmiştir. KRS-32 bileşiğinin akarboz gibi yarışmalı tip inhibisyon sergilemiştir. Tez çalışmasının ikinci kısmını oluşturan önemli bir bileşik olan karbazol ise, elektroaktif nitrojen atomu içeren aromatik heterosiklik bileşiklerin önemli bir sınıfını oluşturur. Bazı sentetik ve doğal karbazol türevleri, ilaç kimyasında anti-tümör, anti-oksidan, anti-bakteriyel, anti-diyabetik ve anti-inflamatuar gibi farmakolojik açıdan önemli özelliklere sahiptir. Karbazollerin, içerdiği elektroaktif nitrojen atomundan dolayı fotoiletkenlik ve lüminesans özellik gösterdiği ve ayrıca, güçlü α-glukosidaz inhibitörleri olduğu da bilinmektedir. Ftalosiyaninler, tetrapirol bileşiklerinin önemli bir sınıfını oluşturmaktadır. Ftalosiyaninlerin aromatik ve güçlü 18-π elektronik yapılarından kaynaklanan fotokimyasal özellikleri sayesinde çeşitli bilimsel alanlardaki ve uygulamalardaki önemi günümüzde ilgi görmeye devam etmektedir. Ftalosiyaninler, çekirdeğindeki diamanyetik çinko (Zn) metal iyonu sayesinde fotodinamik terapide yüksek singlet oksijen üretimiyle güçlü aktivite göstermesi, enzim inhibisyon özellikleri, fotofiziksel ve fotokimyasal özellikleri göstermeleri sebebiyle günümüzde ilgi çeken konular arasındadır. Ancak, bildiğimiz kadarıyla, karbazol sübstitüe ftalosiyanin bileşiklerinin enzim inhibitör etkisini inceleyen az sayıda literatür bulunmaktadır. Bu bilgilerden yola çıkarak çalışmanın ikinci kısımda, karbazol halkaları içeren iki yeni çinko-ftalosiyanin kompleksi (KRB-5 ve KRB-8) sentezlenmiştir. Karbazol bileşiğinden yola çıkarak sırasıyla etilen karbonat ile karbazolun azot atomunun korunması ile 2-(9H-karbazol-9-il)etan-1-ol (KRB-1), asetatlama işlemi ile 2-(3-asetil-9H-karbazol-9-il)etil asetat (KRB-2), hidroliz işlemi ile 1-(9-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-3-il)etan-1-on (KRB-3) bileşiği ve bu bileşiğin potasyum hidroksit (KOH), benzaldehit reaktifleri ile etanol varlığında muamele edilmesiyle (E)-1-(9-(2-hidroksietil)-9H-karbazol-3-il)-3-fenilprop-2-en-1-on (KRB-6) bileşiği elde edilmiştir. Eldesi gerçekleştirilen KRB-3 ve KRB-6 bileşiklerinin 4-nitroftalonitril reaktifi kullanılarak reaksiyona tabi tutulmasıyla sırasıyla ftalonitril türevleri olan 4-(2-(3-asetil-9H-karbazol-9-il)etoksi)ftalonitril (KRB-4) ve 4-(2-(3-sinamoil-9H-karbazol-9-il)etoksi)ftalonitril (KRB-7) ligandları sentezlenmiştir. Son olarak, ilk kez sentezlenen ftalonitril türevlerinden hedef bileşikler olan yeni mono asetat karbazol temelli Zn (II) ftalosiyanin KRB-5 ve mono şalkon karbazol temelli Zn (II) ftalosiyanin KRB-8 eldesi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları FT-IR, NMR, elemental analiz, MALDI-TOF MS ve UV-Vis spektroskopisi gibi spektroskopik yöntemlerle karakterize edilmiştir. Yeni Zn (II) ftalosiyanin komplekslerinin fotokimyasal ve fotofiziksel özellikleri ve döngüsel voltagram çalışmaları rapor edilmiştir. Karbazol Zn (II)-komplekslerinin (KRB-5 ve KRB-8) ve ligandlarının (KRB-3, KRB-4, KRB-6 ve KRB-7) in vitro α-glukosidaz inhibitör aktiviteleri için standart ilaç olan akarbozla kıyaslanmış ve enzim kinetik çalışmaları yapılmıştır. Ayrıca, bu yeni ftalosiyaninlerin ve ligandlarının insan eritrositleri karbonik anhidraz I (hCA I) ve II (hCA II) izoenzimleri üzerinde inhibe edici etkileri araştırılmıştır. α–Glukozidaz enzimine karşı ftalonitril bileşikleri (KRB-4 ve KRB-7) en iyi aktiviteyi gösterirken, karbonik anhidraz (I ve II)' ye karşı yeni karbazol temelli Zn (II) ftalosiyaninler (KRB-5 ve KRB-8) nanomolar (nM) seviyede aktivite göstermiştir. α-Glukosidaz enzim kinetik çalışmaları gerçekleştirilen bileşiklerin akarboz gibi yarışmalı inhibitörler oldukları belirlenmiştir. Tez çalışmasının her iki kısmında da α-glukosidaz enzimine karşı halokonduritol bileşiği olan KRS-33 (IC50 = 27.56 ± 0.28 µM) ve yapısında şalkon içeren ftalonitril türevi olan KRB-7 (IC50 = 7.54 ± 0.51 µM) test edilen bileşikler arasında en güçlü aktiviteyi sergileyen bileşikler olmuştur.