Hipertiroidizmde MTOR ve NRF2 sinyalizasyonunun ferroptoz üzerine etkileri

Tiroit, vücuttaki tüm hücreler üzerinde gelişme, büyüme ve metabolizmayı düzenlemek için hareket eden tiroit hormonları tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) üretiminden sorumlu bir endokrin bezdir. Hipertiroidizm, dokunun aşırı miktarda dolaşımdaki tiroit hormonuna maruz kaldığı patolojik bir sendromdur. Hipertiroidizm nedeniyle mitokondrinin oksidatif metabolizması hızlanmakta ve reaktif oksijen ürünlerini (ROS) arttırmaktadır. ROS'daki artış oksidatif strese neden olabilir. Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (NRF2), oksidatif strese karşı hücre koruyucu reaksiyonların başlatılması için redoks duyarlı olarak aktifleşen ilk ve en önemli transkripsiyonel aktivatör olup antioksidan tepkinin ana düzenleyicisi olarak kabul edilmektedir. Ferroptoz, demir şelatörleri ve lipofilik antioksidanlar tarafından kontrol edilen, hücrelerin antioksidan kapasitesi azaldığında hücre içi lipid ve ROS birikimi ile karakterize bir tür düzenlenmiş hücre ölümü şeklidir. Hücreler ferroptoza maruz kaldığında, antioksidan sistemde GPX4'ün hem ekspresyonu hem de aktivitesi azalacaktır. NRF2 hem lipid peroksidasyonunun hem de ferroptozun kritik bir hafifleticisidir. Ferroptoz düzenleyicileri arasında yer alan rapamisin proteininin memeli hedefi 1 (MTORC1), evrimsel olarak korunmuş serin-treonin kinaz enerji dengesi, büyüme faktörleri, besinler ve oksijendeki değişiklikleri algılayarak hücre döngüsü ilerlemesini ve büyümesini modüle eder. Rapamisin proteininin memeli hedefi (MTOR), tiroit hücrelerinde iyodür alımını da düzenleyen fosfatidilinositol-3 kinaz (PI3K)/Akt yolunun aşağı akış efektörüdür. Yürütmekte olduğumuz tez çalışmamızda hipertiroidizm hastalarında ferroptoz yolağının incelenmesi hedeflenmiştir. Çalışmamızda hipertiroidizm hastası 90 kişi ve kontrol grubu 90 kişi olmak üzere 180 kişi şeklinde toplamda iki grup oluşturulmuştur. Çalışmamızda kullandığımız biyokimyasal parametrelerimiz uzun zincirli yağ asidi-KoA ligaz 4 (ACSL4), glutatyon (GSH), malondialdehit (MDA), MTOR, NRF2, total antioksidan durumu (TAS) ve total oksidan durumu (TOS) şeklinde olup Enzim bağlı immünosorbent deneyi (ELİSA) metodu ile analizi yapılmıştır. Ulaşılan veriler ışığında hipertirodizmli hastaların serumlarında, kontrol grubunda yer alan hastaların serumlarına kıyas ile ACSL4, MDA, MTOR ve TOS biyokimyasal parametrelerde artış görülmüştür. Öte yandan GSH, NRF2 ve TAS biyokimyasal parametrelerinde kontrol grubuna göre düşüş olduğu bulunmuştur. Sonuçlarımıza göre hipertiroidizmli kişilerde yapılan serum analizlerine göre ferroptoz sinyal yolağının indüklendiği tespit edilmiştir. Yapılan bu çalışma ile hipertiroid koşullarının oluşturduğu ferroptozun baskılanması için MTOR yolağının inhibisyonu NRF2 yolağının indüksiyonu üzerine detaylı çalışmalar yapılarak hastalarda meydana gelen hasarlara katkı sağlayabileceği ön görülmektedir.