İmmün kontrol-noktası inhibitör tedavisi kaynaklı immün disfonksiyonların araştırılması: Bağışıklık düzenleme bozukluklarına dair ilk bulgular ve Nthy-Ori 3-1 ile PBMC'lerin ortak kültürü

İmmün kontrol-noktası inhibitörleri (ICIs), T hücrelerinin kanser hücrelerini tanıma ve yok etme yeteneğini güçlendirerek, çeşitli kanserlere karşın hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde artırmış ve kanser tedavisinde devrim yaratmıştır. Ancak, ICI'lerin etkinliğine rağmen, sıklıkla bağışıklıkla ilişkili yan etki olaylar (irAEs) ile ilişkilendirilirler; bunlar arasında en yaygın olanı tiroid disfonksiyonudur (TD). Nadir durumlarda, bu toksisiteler tedavinin ertelenmesine veya sonlandırılmasına neden olacak kadar şiddetli olabilir. Tiroid irAEs'nin altında yatan mekanizmaların anlaşılması, hem tiroid otoimmün hastalıkları hem de ICIs ile ilişkili irAEs'in daha geniş spektrumu hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu çalışma, ICI tedavisi gören hastaların tedavi öncesi ve tedaviden üç hafta sonrası olmak üzere iki kritik zaman noktasında immünofenotiplendirilmesiyle mevcut araştırmalardaki boşlukları ele almaktadır. Sağlıklı bireyler ve Hashimoto tiroiditi olan hastalardan oluşan kontrol gruplarıyla karşılaştırmalı analizler yapılmıştır. İncelenen 9 hastadan 2'si PD-1 inhibitörü tedavisinden üç hafta içinde TD geliştirmiştir. Akış sitometrisi, tedaviyi takiben IFN-γ üreten CTL'ler ve NK hücrelerinde, ayrıca B ve NKT-benzeri hücrelerde TNF-α ekspresyon seviyelerinde önemli artışlar olduğunu ortaya koymuştur (p< 0.05). Özellikle, TNF-α üreten B hücrelerindeki artış, tüm çalışma gruplarına kıyasla daha belirgindi. Bu bulgular, tümör hücreleriyle savaşmayı amaçlayan immün hücre aktivasyonu ve bunun sonucunda oluşan sitokin üretiminin, ICI kaynaklı TD'da dahil olmak üzere irAEs için öngören biyobelirteçler olarak da hizmet edebileceğini düşündürmektedir. In-vitro çalışmaların fizyolojik geçerliliğini artırmak için bu araştırma, hastaya özgü PBMC'lerle birlikte Nthy-Ori 3-1 hücre hattından türetilen tiroid sferoidlerini kullanarak yeni bir 3D ortak kültür modeli de önermektir. İlk sonuçlar, 3D ortamda TD hastaları ile kontroller arasında tiroid hücresi canlılığı açısından anlamlı bir fark olmadığını, ancak 2D ortak kültürlerde belirgin canlılık azalması gözlemlendi. Ayrıca, 3D ortak kültürlerde sferoidlerde oluşan inflitre hücre immünofenotiplendirmesinde, tedavinin üçüncü haftasında hastaların B hücre popülasyonlarında sağlıklı kontrollere kıyasla önemli bir artış göstermiştir (p=0.05). Hem immünofenotiplendirme hem de in-vitro araştırmalardan elde edilen bulgular, ICI kaynaklı TD vakasında olduğu gibi patofizyolojinin zayıf bir şekilde tanımlandığı durumlar hakkındaki anlayışımızı derinleştirirmeye yardımcı olur . Allojenik yaklaşımın doğasına ilişkin sınırlamalara rağmen, bu çalışma, özellikle ICI ile ilişkili irAEs'i araştırmak için tasarlanmış bir in vitro model oluşturma konusunda öncü niteliktedir. Ön bilgi sunmakta ve gelecekteki tiroid araştırmaları için metodolojik bir çerçeve oluşturmaktadır.