Kras-ilişkili onkojenik transformasyonda 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz-2,6-bisfosfataz-3 (PFKFB3)'ün rolünün araştırılması

"Warburg etkisi" olarak bilinen ve oksijen varlığında bile gözlenen artmış glikolizis, tümör hücrelerinin tipik özelliklerinden biridir. Bifonksiyonel enzim ailesi olan 6-fosfofrukto2kinaz/fruktoz2,6bisfosfataz (PFKFB)'lar glikolizin düzenlenmesi için önemlidir. Bu enzimler arasında katalatik aktivitesi en yüksek olan PFKFB3, pankreatik duktal adenokarsinom dâhil birçok kanser türünde fazlaca ifade edilmektedir. Ras onkoproteinleri, hücresel yaşamın devamlılığını sağlayan birçok sinyal yolağının düzenlenmesinden sorumludurlar. Birçok kanser türünde Kras mutasyonu gözlenmekte, bu durum artmış gikolizis ve hücre proliferasyonu ile ilişkilendirilmektedir. Solid maligniteler arasında en ölümcüllerinden biri olan pankreatik duktal adenokarsinomların %90'nından fazlasında Kras mutasyonu izlenmektedir. Bu çalışmanın amacı, Kras mutasyonunun PFKFB3 üzerindeki etkisinin araştırılması ve PFKFB3'ün Kras ilişkili onkojenik özelliklerin sürdürebilirliğine olan etkisinin gözlemlenmesidir. Yapılan çalışmalar sonucunda Kras mutasyonlu hücrelerde PFKFB3 proteinin ifadesinin yaklaşık 6 kat arttığı, PFKFB3 baskılanmış hücrelerde glikoz alınımının azaldığı (besi yerinde bulunan glikoz miktarları IPDE siCtrl: 127 µmol/mg, IPDE siP3/2: 176,35 µmol/mg, KPDE siCtrl: 83 µmol/mg, KPDE siP3/2: 97,74 µmol/mg) glikolizin baskılandığı (besi yerinde bulunan laktik asit miktarları; IPDE siCtrl: 38,16 µmol/mg, IPDE siP3/2: 24,40 µmol/mg, KPDE siCtrl: 48 µmol/mg, KPDE siP3/2: 29,29 µmol/mg) canlılığının azaldığı (baskılanmadan 48 saat sonraki hücre sayıları; IPDE siCtrl: 520 + 14x103, IPDE siP3/2: 605 + 70x103, KPDE siCtrl: 673,3 + 20x103, KPDE siP3/2: 550 + 20x103) ve invazyonun baskılandığı fakat yumuşak agarda koloni oluşturma kapasitelerinin değişmediği gözlenmiştir. Ayrıca PFK158'in Gemstabine karşı olan direnci etkilemediği bulunmuştur. Sonuç olarak Kras mutasyonlu hücrelerin glikolizi PFKFB3 üzerinden denetliyor olabileceği ortaya konmuştur. Kras mutasyonlu hücrelerin devamlılığında ve invazyonunda PFKFB3'ün rol alıyor olabileceği gösterilmiştir.