Lokal ileri meme kanserli hastalarda neoadjuvan kemoterapi sonrası PD-1, TIGIT, LAG-3, TIM-3 gibi immün kontrol mekanizma reseptör ekspresyonlarının akan hücre ölçerle araştırılması

GİRİŞ Tümör ve immün sistem biyolojisinin anlaşılmasındaki son gelişmeler, antitümöral immün cevabı modüle eden immün kontrol noktalarının önemini ortaya koymuştur. Bu çalışmadaki amacımız, neo-adjuvan kemoterapi alan lokal ileri meme kanserli hastalarda PD-1, CTLA-4, TIGIT, LAG-3, TIM-3 gibi immün kontrol noktaları reseptörlerinin tümör infiltre eden lenfositlerdeki ekspresyonunu araştırmaktır. Ayrıca, bu bulguların diğer klinik ve prognostik faktörlerle ilişkisi ve immün kontrol nokta inhibitörleri ile hedefe yönelik tedavilerin etkinliği de değerlendirilecektir. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Eylül 2018 ile Kasım 2019 arası İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı Meme Ünitesi'ne tanı ve tedavi amacıyla başvuran 18 yaş üstünde, lokal ileri meme kanseri tanısı ile neo-adjuvan kemoterapi alan ve tedaviye tam yanıt alınamayan 24 hasta dahil edildi. Ameliyat sırasında çıkarılan tümör dokusundan MACS tümör ayırım cihazı ve tümör ayırım kiti kullanılarak tümör infiltre eden lenfositler (TIL) izole edildi. Flowsitometri cihazı kullanılarak, CD8+ T Lenfositlerinde ve CD16+, CD56+ NK hücrelerinde eksprese edilen PD-1, LAG-3, TIM-3, TIGIT, CTLA-4 gibi immün kontrol mekanizmalarını regüle eden reseptörlerin tümör infiltre eden lenfositlerdeki ekspresyonları analiz edildi. BULGULAR Analizlerimiz sonucunda ≥50 yaş olguların CD8+ T lefositlerindeki CTLA-4 ölçümlerinin, <50 yaş olanlardan daha düşük olduğu saptandı(p=0,004). Post-menopozal hastaların CD56+NK hücrelerindeki TIGIT ekpresyonları, premenopozal hastalardan daha yüksekti(p=0,014). Ayrıca neo-adjuvan kemoterapi sonrası patolojik tümör çapı (pT3-T4) büyük olan hastaların CD8+ T hücrelerindeki PD-1, CTLA-4 ve CD56+NK hücrelerindeki LAG-3 ekpresyonu, patolojik tümör çapı küçük olan (pT1-T2) hastalara göre daha fazlaydı(sırasıyla p=0,014, p=0,018, p=0,042). Ayrıca patolojik lenf nodu pozitif olan hastaların CD56+ NK hücrelerinde PD-1 ölçümleri, aksiller metastazı olmayan hastalara göre daha azdı(p=0,022). Neoadjuvan tedavi sonrası >%20 regresyon görülen olguların CD8+ ve CD56+ T hücrelerindeki TIGIT ekspresyon düzeyi, diğer az cevaplı veya cevapsız hastalara göre daha fazlaydı(sırasıyla p=0,014, p=0,030). Yaygın in situ komponenti olan vakalarda ise CD16+ NK hücrelerinde TIGIT ve LAG-3 ve CD56+ NK hücrelerinde PD-1 ve CTLA-4 ekpresyonu negatif yaygın in situ komponenti olmayanlara göre ilginç olarak daha yüksekti(sırasıyla p=0,024; p=0,003; p=0,032; p=0,013). Neo-adjuvan kemoterapi sonrası HER-2+ hastalarda negatif hastalara göre CD8+ T hücrelerindeki TİM-3 ekspresyonu düzeyi daha yüksekti(p=0,043). Spearman korelasyon analizlerinde, patolojik regresyon skoru sadece CD16+ CTLA-4+ hücre varlığı ile istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdi (p=0,031). SONUÇ Sonuçlarımız, daha genç (<50 yaş) ve lokal ileri evre meme kanserli hastaların, immün kontrol noktası inhibitörleri kullanımı yoluyla immünoterapötik yaklaşımlardan daha fazla yararlanabileceğini göstermektedir. Ayrıca, sistemik kemoterapinin immünoterapi ile kombinasyonu hastalardaki patolojik yanıt oranını artırabilir.