Meme kanseri akciğer metastazının modellenmesinde, tas-115 inhibitörünün etkisinin değerlendirilmesi

Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (ÜNMK); yapısında östrojen, progesteron ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi bulundurmaması nedeniyle hedefe yönelik tedavisi olmayan en agresif meme kanseri türüdür. ÜNMK hastalarında mortalitenin asıl sebebi, primer tümörün yanı sıra gelişen metastazlardır. TAS-115, c-MET ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörlerini (VEGFR) inhibe ettiği bilinen çoklu reseptör tirozin kinaz inhibitörü olup; c-MET/HGF ve VEGFR'nin otofosforilasyonunu engellemekte ve c-MET/HGF ile VEGFR aracılı hücre içi sinyal yolakları inhibe olarak kanser hücresinin sağkalımı azalmaktadır. Literatürde TAS-115'in ÜNMK üzerine etkinliğinin gösterildiği herhangi bir çalışma yer almamaktadır. Bu doğrultuda "c-MET yolağının inhibisyonu alt yolakların çalışmasına bağlı olarak, kanser hücrelerinin proliferasyon ve migrasyonunu yavaşlatır" hipotezini kurguladığımız doktora tez projemde; TAS-115 inhibitörünün bireysel ve kemoterapotik bir ajan olan doksorubisin (DOXO) ile birlikte uygulanmasının c-MET/HGF ilişkili yolağı ne derece inhibe edebileceği ve takiben de PI3K/Akt/mTOR bağımlı yolağı nasıl aktive edeceğinin 3B in vitro ortamda sorgulanması amaçlandı. Yöntem: Çalışmamızda insan ÜNMK hücre hattı GFP+MDA-MB-231 ve insan akciğer fibroblast hücre hattı NHLF ile heterotipik sferoid modeli oluşturuldu. TAS-115 inhibitörünün sferoidler üzerine etkinliği; sağkalım, proliferasyon ve sitokin yanıtları açısından 3B ortamda değerlendirildi. TAS-115'in c-MET/HGF ve aracılı PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağının son üyesi p-mTOR üzerine etkisi belirlendi. Bunlara ek olarak; 3B biyobasım sonrası sferoidlerde TAS-115'in invazyon ve metastaz potansiyeli üzerine etkisi değerlendirildi. Bulgular: Oluşturulan heterotipik sferoid modelinde TAS-115'in bireysel ve DOXO ile birlikte uygulanması sonrası kanser hücrelerinde sağkalım ve proliferasyonun azaldığı, c-MET, p-c-MET, p-mTOR ekspresyonlarının ve pro-inflamatuvar sitokin yanıtlarının azaldığı görüldü. 3B biyobasım sonrası sferoidlerin invazyon ve metastaz potansiyelinde belirgin bir azalış olduğu görüldü (p<0.05). Sonuç: Çalışmamız ile TAS-115 inhibitörünün 3B in vitro ortamda ÜNMK ve akciğer fibroblast hücreleri üzerine olası etkisi, bireysel ve kemoterapötik ile birlikte uygulanması sonucu hem tümör gelişimi, yayılımı hem de tümör mikroçevredeki sitokin yanıtlarının değerlendirilmesi açısından ciddi veriler sunmaktadır. Çalışmamız ile meme kanserinde TAS-115'in c-MET/HGF aracılı etkisi ilk kez ortaya konmuştur. Anahtar Kelimeler: ÜNMK, c-MET, HGF, TAS-115, 3B biyobasım