Meme kanseri hastalarında BRCA1 ve BRCA2 genlerinin klinik önemi bilinmeyen varyantları, mutasyonları ve normal bulguları durumunda Homolog Rekombinasyon genlerinde oluşan ifadelenme değişikliklerinin önemi

Meme kanseri, kadınlar arasında en sık görülen kanser türlerinden biri olup, dünya genelinde önemli bir sağlık sorununu teşkil etmektedir. Kadınlardaki tüm kanser vakalarının dörtte birini kapsamaktadır. Kadınlarda kanser ölümünlerin %16'sı meme kanseri nedenlidir. Bütün kanserlerin yaklaşık %1 germline olarak aktarılan DNA iplikçiklerinin kırıklarındaki onarım hatalarından kaynaklanmaktadır. BRCA1 ve BRCA2 genleri, homolog rekombinasyon (HR) yoluyla DNA çift iplik kırıklarının tamirinde kritik rol oynayan yüksek penetransa sahip tümör baskılayıcı genlerdir ve meme kanserlerinin yaklaşık %10'undan sorumludur. Bu genlerdeki birçok varyantın klinik önemi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada amacımız, BRCA1 ve BRCA2'deki varyantların, diğer HR genlerinin ifadelenmelerindeki etkilerini araştırarak klinik önemlerini değerlendirmektir. Çalışmamıza BRCA1 ve BRCA2 tüm gen sekans analizi yapılan, ameliyat olmuş ve patoloji biyopsi sonucu invaziv karsinom olan 37 hasta dahil edilmiştir. BRCA1 ve BRCA2 genlerinde saptanan değişikliklerine göre hastalarımız: BRCA2 rs4987117 (T1915M) benign varyantı olan, allel frekansı %5 altında varyantı (VUS) olan ve allel frekansı %5 üstünde varyantı olanlar şeklinde üç gruba ayrılmıştır. BRCA1 ve BRCA2'deki varyasyonların beraber işlev gördükleri homolog rekombinasyonu mekanizması bünyesinde diğer dokuz genin (ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D) ifadelenmelerine etkisi incelenmiştir. Hastaların hiçbirinde patojenik varyasyon saptanmamıştır. BRCA1 geninde varyasyonu olan bir, BRCA2 geninde T1915M varyasyonunu taşıyan 3 hasta saptanmıştır. BRCA2 geninde T1915M dışında varyasyonu olan 5 hasta saptanmıştır, bu varyasyonların hepsi ACMG kriterlerine göre VUS olarak değerlendirilmiştir. iii Gruplar arasındaki istatistiksel değerlendirilme sonucu ATM geninin ifadelenmesinin T1915M grubunda, VUS grubuna oranla arttığı gözlemlenmiştir. Aynı şekilde CHEK2 geninin de T1915M grubunda allel frekansı %5 üstünde olan diğer hasta grubuna göre ifadelenmesinin arttığı belirlenmiştir. Literatürde T1915M değişikliğinin CHEK2 ile yakın ilişkisi bildirilmiştir. Çalışmamızın sonuçları bu ilişkiyi desteklemektedir. Ancak T1915M genotipinin CHEK2 proteinin hücrede eksik olma durumu ile ilişkili olduğu bildirilirken, bizim çalışmamızda CHEK2 ifadelenme artışı saptanmıştır. ATM geninin BRCA mutasyonları durumunda ifadelenmesinin azaldığı bildirilmektedir. Çalışmamızda T1915M genotipine sahip hastalarda diğer VUS grubuna göre ifadelenmesinin arttığı saptanmıştır. Bulgumuz, benign olarak sınıflanan bu varyasyonun olası patojenik varyasyon olarak değerlendirilmesine kanıt oluşturabilir. Sonuç olarak, BRCA1 veya BRCA2 genlerinde varyasyonlarının varlığı, işlev gördükleri diğer HR genlerinin ifadelenmelerine etki edebilir. Bu etki gen ürünlerinin etkilenen domainlerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir.