Evaluation of metadherin expression in breast cancer

Metadherin geni (MTDH/ AEG-1/ Lyric) 582 aminoasit uzunluğunda bir protein olan metadherini (MTDH) kodlamaktadır. Normal meme dokusunda immünohistokimya yöntemiyle ölçülemeyecek kadar az olan MTDH ekspresyonu meme kanseri hücre hatlarında ve meme kanseri hastalarında belirgin olarak artmaktadır ve MTDH düzeyi kötü prognoz ile doğru orantılıdır. Bu tezde, HER2+ meme kanseri hücre hatlarında dual PI3K ve mTOR inhibitörü olan PI-103'ün MTDH ekspresyonuna etkisi qPCR ve Western Blot yöntemleri ile incelendi. Sonuçlarımız, HER2 ekspresyonu artmış olan meme kanseri hücrelerinde farklı düzeylerde MTDH inhibisyonu olduğunu ortaya koydu. MDA-MB-453 hücrelerinde, PI-103 inkübasyonu MTDH mRNA ve protein düzeyini anlamlı olarak azalttı (p<0.05). Bu sonuç, hücrelerin Akt bağımlılığı ile oldukça uyumlu olarak değerlendirildi. SKBR-3 hücrelerinde, MTDH mRNA ekspresyonunda 8 saat sonra gözlenen azalmayı 24 saat sonunda hafif bir artış takip etti. Protein ekspresyonu da PI-103'ten orta düzeyde etkilendi. Bu hücrelerdeki belirgin PTEN ekspresyonunu dikkate aldığımızda, PI-103'ün inhibitör etkisine karşı düşük yanıt alınmasının, MTDH protein düzeyi ile PTEN aktivitesi arasında ters yönde korelasyonun bulunması ile bağlantılı olabileceğini öne sürebiliriz. Son olarak, BT474 hücreleri, mRNA ve protein düzeyinde anlamlı bir değişiklik göstermedi. Hücre hatlarına ilave olarak, meme kanseri hastalarının serumlarındaki (n=80) MTDH düzeyi ELISA yöntemiyle incelendi. Moleküler alttipler arasında, HER2+ hastaların (n=9) MTDH düzeyi, diğer alttipler olan Luminal A (n=20), ve TNBC (n=32) tanısı alan hastalarla kıyaslandığında anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0.05). HER2+ ve Luminal B (n=19) alttipleri arasında anlamlı fark bulunmadı. MTDH düzeyi, metastatik meme kanseri grubunda (n=13), nonmetastatik grup (n=66) ile karşılaştırıldığında, anlamlı olarak yüksek saptandı (p<0.01). Sonuç olarak, HER2+ meme kanserinde PI3K/Akt yolağını hedefleyen terapötik stratejiler MTDH ekspresyonunun regülasyonu aracılığıyla invazyon ve metastazın baskılanmasında rol oynayabilirler.