Miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarının indüklediği apoptozda HMGB-1/TLR2 aksının hücre içi sinyal yolağının belirlenmesi

Kalp krizi olarak bilinen miyokardiyal iskemi reperfüzyon hasarı (MI/R) yaygın bir sağlık problemidir. Miyokardiyal hasarın mekanizması yoğun bir araştırma konusu olmasına karşın, henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Hızlı hareket eden grup kutu-1 olarak adlandırılan (HMGB-1) protein histon olmayan bir proteindir ve strese giren ve ölmekte olan hücrelerden pasif olarak salgılanan bir alarm proteinidir. Bu protein hücreler arasına salgılandığında, TLR ya da RAGE reseptörlerine bağlanmaktadır. TLR2 ve TLR4 kalpte en fazla bulunan tiplerdir. TLR2'nin miktarı dilate kalp yetmezliğinde TLR4'e oranla daha fazla değişmektedir. HMGB-1/TLR4 aksının miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon hasarındaki rolü, literatürde detaylı bir şekilde araştırılmış olmasına karşın, HMGB-1/TLR2/gp96-PF5 aksının tetiklediği apoptotik hücre ölümleri hakkında ki bilgilerimiz kısıtlıdır. Çalışmamızda test edeceğimiz hipotez şu şekildedir: Kalp krizinin tetiklediği oksidatif modifikasyon ile oluşan DHMGB1 (HMGB1'in disülfid formu), TLR2 reseptörünün yer aldığı yolak ile apoptozisi tetikler. Bu hipotezimizi test etmek için yalancı operasyonun yapıldığı sham, sham operasyonunun ardından DHMGB1 verdiğimiz grup, kalp krizi oluşturduğumuz grup ve son olarak kalp krizi ile birlikte DHMGB1 verdiğimiz grup olmak üzere toplam 4 deney grubu oluşturuldu. 24 saatlik reperfüzyon süresinin dolmasının ardından, sol ventrikül ve kan basınçları, EKG kayıtları alındıktan sonra kalp dokusu alındı. Kalplerden bazı proteinlerin analizlerinde ve biyokimyasal ölçümlerde kullanıldı. MIR kalp hasarına neden oldu, bu da aritmilere ve fonksiyon kayıplarının gelişmesine aracı oldu. İskemiden önce DHMGB1 uygulanması kas hasarında iyileşme ve bu da kalp fonksiyonlarında iyileşmeye aracı oldu, fakat aritmiler düzeltmede başarısız oldu. MIR, HMGB1'in, TLR2 ve TLR4'ün sitozolik miktarlarında azalma yaparken, plazmadaki HMGB1'in miktarını arttırdı. DMIR'de bu değerlerde düzelme oldu. MIR TLR2 ve TLR4'ün protein ifadesini azaltırken, DMIR da MIR'a göre TLR4' ün protein ifadesi arterken TLR2'ü azaldı. MIR gp96, JNK ve ERK1/2'in protein ifadesini azaltırken, DMIR JNK'ın protein ifadesini daha da azaltırken, ERK1/2'in değerini arttırdı. PF5' in protein ifadesi DMIR'da daha yüksekti. Sonuç olarak DHMGB1'in MIR hasarına koruyucu etkisinde TLR2/gp96-PF5 aks yolağı önemlidir.